Optogenética: El control de la expresión de genes usando luz

Dibujo201300821 Modular control of genome function - nature com

La optogenética consiste en acoplar proteínas fotosensibles a otras proteínas y lograr el control de su función; hoy se usa para activar y desactivar las sinapsis de neuronas mediante pulsos de luz que actúan sobre los canales iónicos y las bombas de iones en sus membranas. Nature publica una nueva técnica optogenética para regular la expresión de genes in vivo y de forma no invasiva usando luz láser de diferentes colores; la regulación de la actividad enzimática tiene gran número de aplicaciones y la nueva técnica tiene múltiples ventajas respecto a otras técnicas anteriores. Nos lo cuentan Andreas Möglich, Peter Hegemann, “Biotechnology: Programming genomes with light,” Nature 500: 406–408, 22 Aug 2013, que se hacen eco del artículo técnico de Silvana Konermann et al., “Optical control of mammalian endogenous transcription and epigenetic states,” Nature 500: 472–476, 22 Aug 2013.

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Cuando el fin justifica los medios

Dibujo20130518 Diversity of transcript isoforms

El dogma central de la biología molecular, propuesto por Francis Crick en 1958, reza que todo gen (codificante) se transcribe en ARN mensajero que se traduce en una proteína. Hoy sabemos que las cosas nunca fueron tan sencillas. Un estudio del ADN de la levadura de la cerveza (S. cerevisiae) ha mostrado que, aunque contiene unos 6000 genes codificantes de proteínas, produce 1,88 millones de transcritos de ARN. Estas moléculas de ARN se llaman isoformas de transcripción (TIF por sus siglas en inglés) y tienen diferentes secuencias de inicio (5′) y final (3′). ¿Cuál es su función biológica? Lo más fácil es decir que su papel es regular la expresión de otros genes, pero esta función ha sido demostrado sólo en unos cientos de casos. La mayoría de los TIF podrían no tener ninguna función biológica, siendo un subproducto irrelevante de la maquinaria de transcripción. ¿Podrían tener algún papel en la evolución? Como es obvio, el contenido de TIF en un momento dado de una célula dentro de una población la diferencia de todas las demás y quizás podría proporcionarle la oportunidad de estar mejor adaptada a cambios en su entorno. Quizás esta gran diversidad de ARN transcritos sea una de las razones por la que es difícil matar a todas las células cancerosas de un tumor. Así finaliza su News & Views, cuyo titulo he copiado, B. Franklin Pugh, “Molecular biology: The ends justify the means,” Nature 497: 48–49, 02 May 2013, quien se hace eco del artículo técnico de Vicent Pelechano, Wu Wei and Lars M. Steinmetz, “Extensive transcriptional heterogeneity revealed by isoform profiling,” Nature 497: 127–131, 02 May 2013.

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Para qué sirve el ADN basura y por qué las células fabrican ARN a partir de él

Sólo del 1-2% del ADN humano produce ARN que codifica proteínas. El resto era calificado como ADN “basura” (junk), ¿sirve para algo? Anna Petherick trata de contestar a las preguntas del título en Nature News, Nature 454, 1042-1045 ( 2008 ), published online 27 August 2008 .

En el cromosoma humano 12 se encuentra un trozo de ADN llamado HOTAIR (HOX antisense intergenic RNA), que no codifica ninguna proteína, luego no corresponde a un gen, aunque sí produce una molécula de ARN de unos 2.200 nucleótidos, llamada STAR por su descubridor, que afecta a ciertos genes del cromosoma humano 2 relacionados con el crecimiento de células de la piel. HOTAIR fue descubierto por John Rinn, quien lo califica como una “joya en el mar de los ARN largos.” Esta gran molécula de ARN no codificante es similar a Xist, el ejemplo más famoso de ARN largo no codificante, descubierto en 1991, que tiene 17.000 nucleótidos.

Hace sólo una década el ARN era considerado un mero intermediario entre el ADN y la maquinaria molecular de fabricación de proteínas, sin embargo, hoy las cosas han cambiado. Thomas Gingeras en 2005 demostró que en algunas células el 80% del ADN produce moléculas de ARN. En 2008, se ha demostrado que el 74% del genoma de la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisiae) y el 90% de la levadura Schizosaccharomyces pombe producen ARN no codificante. ¿Para qué sirven todos estos “genes de ARN”? Actualmente no se sabe para qué sirven, ni siquiera se sabe si todos sirven para algo o sólo algunos. En especial, la polémica está servida para los trozos grandes de ARN no codificantes, algunos de más de 10.000 nucleótidos. De hecho, hay investigadores que creen que son “errores” que han permanecido en el genoma durante la evolución.

¿Cómo se puden saber para qué sirven? Lo más fácil es alterar genéticamente el ADN y ver qué pasa. Por ejemplo, en ratones, Jürgen Brosius de la University of Münster, Alemania, ha eliminado 150 nucléotidos que gneran ARN no codificantes en neuronas de ratones. Como resultado, aparentemente, nada ha pasado. Eso sí, el comportamiento de los animales parece “ligeramente” alterado en ciertos test de inteligencia. pero los cambios son muy sutiles para poder asociarlos completamente a dicha alteración genética.

Los investigadores que creen que estas cadenas largas de ARN no sirven para nada ponen siempre como ejemplo ciertos estudios de levaduras que muestran que muchas cadenas largas de ARN son rápidamente destruidas por el exosoma nuclear, un complejo protéico que degrada el ARN. En dicho caso, es difícil suponer que tienen alguna función específica. Gingeras contesta a dichos investigadores que dos tercios de los ARN largos portan una etiqueta molecular que hace que sean rápidamente degradados, pero el tercio restante no la porta, al menos que se sepa, luego puede tener algún tipo de función específica.

La cuestión está abierta actualmente. Futuros estudios decidirá si los ARN largos forman parte del transcriptoma, las redes de señalización celular que determinan cuándo se debe expresar o reprimir la producción de genes, o por el contrario son en su mayoría meros “errores” de transcripción que se han propagado gracias a la evolución.