Publicado en Nature: Cómo se defiende el virus del SIDA de las proteínas que luchan contra él dentro de las células inmunitarias

 

Una proteína llamada SAMHD1 impide que el virus del SIDA tipo VIH-1 infecte a las células del sistema inmunitario. Sin embargo, el virus VIH-2 sintetiza una proteína vírica llamada Vpx que logra esquivar a la proteína antiviral SAMHD1 permitiendo la infección del virus; el virus VIH-1 no es capaz de sintetizar Vpx. La proteína Vpx logra que se degrade SAMHD1 gracias a su acoplamiento al complejo protéico CUL4–DDB1–DCAF1, que logra producir una ubiquitina, molécula marcadora que se une a las proteínas que deben ser destruidas dentro de la célula para inducir su degradación. Más aún, reducir la concentración de SAMHD1 en la célula facilita que sea infectada por el VIH-1. Estos resultados indican que SAMHD1 es un factor necesario y suficiente (como diría un matemático) para proteger a ciertas células del sistema inmunitario de la infección por VIH-1 (en concreto las células dendríticas y los macrófagos). Estos descubrimientos se publican en sendos artículos que aparecen en el número de hoy de Nature. La proteína SAMHD1 es el producto de un gen relacionado con el síndrome de Aicardi-Goutieres en seres humanos, un trastorno (encefalopatía) hereditario caracterizado por la autoinmunidad y anormalidades en el cerebro. La biología del virus del SIDA sigue ofreciendo muchas incógnitas, aún así el descubrimiento de Vpx como diana celular permitirá entender mejor la respuesta del sistema inmune ante la infección del virus y quizás en un futuro no muy lejano pueda ser explotada para la fabricación de vacunas contra el VIH. Los artículos técnicos son Nadine Laguette et al., “SAMHD1 is the dendritic- and myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx,” Nature 474: 654–657, 30 June 2011, y Kasia Hrecka et al., “Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein,” Nature 474: 658–661, 30 June 2011. Nos lo han contado Efrem S. Lim & Michael Emerman, “HIV: Going for the watchman,” Nature 474: 587–588, 30 June 2011. Como no soy biólogo no os puedo contar muchos más detalles técnicos sobre este interesante descubrimiento.

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Publicado en Nature: Los tres obstáculos a superar para desarrollar una vacuna contra el SIDA

La inversión mundial en I+D para el desarrollo de la vacuna contra el SIDA en 2008 fue de 868 millones de dólares, 731 de inversión pública y sólo 33 invertidos por la industria biofarmacéutica. Las vacunas se desarrollan en la industria, pero los grandes desafíos científicos que hay que superar para desarrollar vacunas contra el SIDA son los responsables de que la participación industrial en I+D en este campo sea mínima. Los tres grandes obstáculos a superar para desarrollar una vacuna que eleve el número de anticuerpos neutralizadores del virus VIH son: (1) el virus es hipervariable por lo que la vacuna debe luchar contra las miles de cepas del VIH en circulación; (2) las espículas de la envoltura del virus, el objetivo principal del ataque de los anticuerpos, son muy inestables y son muy difíciles de imitar en una vacuna; y (3) las características mejor conservadas en las espículas de la envoltura del virus son de muy difícil acceso para los anticuerpos neutralizantes. Los últimos 20 años de investigación no han logrado resolver estos tres problemas, aunque se realizan todos los años pequeños avances que generan gran excitación en los medios. Por ejemplo, el año pasado se logró por primera vez una vacuna que protege de forma parcial contra el virus, se encontró un nuevo objetivo en la superficie del virus para los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, y se obtuvieron importantes avances en el desarrollo de una vacuna para simios (inmunodeficiencia simia). La complejidad del problema del desarrollo de una vacuna contra el SIDA requiere equipos de investigación multidisciplinares y un nuevo enfoque en la financiación de la investigación. Hay que incentivar la inversión privada biofarmacéutica. Wayne C. Koff (jefe científico de la International AIDS Vaccine Initiative) lo tiene muy claro y nos lo cuenta en “Accelerating HIV vaccine development,” Opinion, Nature 464: 161-162, 11 March 2010.

Translational-research programmes supported by flexible, long-term, large-scale grants are needed to turn advances in basic science into successful vaccines to halt the AIDS epidemic.” Wayne C. Koff

123752 artículos en 10 años y la vacuna del SIDA todavía tendrá que esperar

El número de hoy de la revista Science dedica un especial a ¿dónde va el dinero del contribuyente dedicado a la investigación del SIDA? (Jon Cohen, “Where have all the dollars gone?,” Science, July 25 2008 ). En 2007 el presupuesto en investigación en salud norteamericano (gestionado por el NIH, National Institutes of Health, lo que en España es el FIS, Fondo de investigación sanitaria) ascendió a la friolera de 2.900 millones de dólares (y dicen que estamos en “vacas flacas”), de los que 1.600 millones de dólares son para proyectos de investigación.

Se han publicado 123.752 artículos relacionados con el VIH/SIDA entre 1998 y 2007. El número de citas en media por artículo es de 12. Por supuesto, los “grandes citados” son los grandes receptores de dinero. El listado de investigadores que tienen los artículos más citados, muestra que son investigadores con más 100 artículos cada uno, y sus instituciones son las que más dinero reciben.

¡Tanta investigación, tanto dinero, y todavía no tenemos una vacuna contra el SIDA!

El artículo de Fauci et al. “HIV vaccine research: The way forward,” en el mismo número estudia en perspectiva los avances y el futuro cercano del desarrollo de vacunas contra el SIDA. Aunque hay 6.500 nuevos infectados de SIDA diarios en el mundo y el desarrollo de una vacuna contra el SIDA es una de las mayores prioridades de salud pública en el mundo, la comunidad investigadora biomédica ha encontrado obstáculos tan grandes que no es posible predecir para cuándo tendremos una vacuna efectiva. Los investigadores en este campo, de hecho, reclaman más fondos (con el eufemismo de recursos adicionales) por parte del presupuesto del NIH. Uno de los problemas más importantes es la gran dificultad en atraer y retener jóvenes investigadores en este campo.

La extraordinaria diversidad genética del virus VIH (HIV en inglés), el gran número de características de la envoltura glicoprotéica que “protege” al virus de su neutralización por anticuerpos, y la gran velocidad a la que ocurre la replicación del virus y su gran lantencia, son las causas más importantes expuestas en el artículo para justificar que la investigación en una vacuna que bloquee la infección del VIH requerirá un enorme “salto” intelectual mucho mayor de lo que cabe esperar según el conocimiento actual en este campo. Se necesitan “genios”. Hay que atraer a “genios” a este campo. “Genios” que desarrollen nuevos caminos, que logren un uso fértil de los descubrimientos actuales en campos tan diversos como genética, biología estructural, biología de sistemas, biología celular, y química de péptidos (entre otros campos donde se están realizando grandes avances). Se necesitan “genios” que ofrezcan nuevas aproximaciones a la resolución de lo grandes obstáculos que se observan en el desarrollo de una vacuna contra el SIDA y que generen un conocimiento “útil” que permita el diseño y la evaluación de una vacuna contra esta pandemia de finales del siglo pasado que tiene visos de continuar durante gran parte del presente siglo.

¿Por qué para los grandes medios los científicos siempre parece que están “llorando” por dinero?

El virus del sida (VIH-1) infectó a humanos por primera vez hace 100 años

Michael Worobey es un especialista en filogenética evolutiva, el estudio estadístico de la tasa de mutaciones en los genes como predictores del momento en que se produjeron cambios sustanciales en el contenido de los mismos. Se ha especializado en el estudio de los genes de virus responsables de enfermedades. Dos de sus alumnos han protagonizado una noticia de emulenews en Menéame. Copio de allí “Marlea Gemmel de la Universidad de Arizona ha demostrado que la cepa del virus del sida VIH-1 infectó a humanos por primera vez en 1908 (y no en 1931 como se creía antes). Aunque en esa época los niveles de presencia de virus en humanos eran muy pequeños. Más aún, Joel Wertheim, de la misma universidad, ha demostrado que el virus del sida existe en monos desde hace sólo algunos cientos de años (y no millones de años como antes se creía). Nuevas sorpresas sobre el virus del sida. Esperemos que estos estudios tengan consecuencias clínicas.”

Estos estudios van en contra de las “teorías de la conspiración sobre el SIDA como arma biológica o instrumento de control de masas,” o sobre el origen de la enfermedad en humanos en los 1950s debido a la contaminación de muestras de vacunas contra la polio contaminadas con virus VIH de monos (el poliovirus para las vacunas orales contra la polio se cultivaba en los riñones de chimpancés antes de ser administrados a la población en África Central entre 1957-1960). Obviamente, la imposibilidad de estos orígenes “exóticos” es imposible de probar. Aunque los estudios de Worobey y otros los hacen estadísticamente poco “probables”.

La idea de que el virus VIH-1 infectó a humanos por primera vez en los 1930s apareció en la revista Science en el año 2000 (comentario de David M. Hillis, “Origins of HIV,” Science, 288(5472): 1757-1759, 2000, sobre el artículo técnico de B. Korber et al. (Los Alamos National Laboratory) “Timing the ancestor of the HIV-1 pandemic strains,” Science, 288(5472):1789-1796, 2000, quienes utilizaron supercomputadores junto a 5 muestras para su tarea, que se encontraron en sangre congelada para transfusiones que se encontró en Haití). Como el número de muestras era pequeño, se estimó como fecha más probable 1931, con un intervalo de confianza del 95%, pero no se puede descartar el intervalo 1915-1941. Sólo un análisis por estas técnicas (o su versión mejorada) que venga acompañado de más muestras puede mejorar esta estimación. Obviamente lo que se demuestra por este método es cuando el linaje del genoma del virus cambia para poder infectar a humanos y no el momento exacto en el que el virus pasa del chimpancé al hombre.

Michael Worobey y sus alumnos tienen una extensa historia en el análisis filogenético del virus del sida. Por ejemplo, con 5 muestras de sangre de haitianos tratados en Miami entre 1982 y 1983, donde encontraron virus VIH-1 grupo M subtipo B (Jon Cohen, “How HIV took the world by storm,” Science NOW Daily News, 29 october 2007, sobre el artículo  M.T.P. Gilbert et al. “The emergence of HIV/AIDS in the Americas and beyond,” PNAS, 104(47):18566-18570, November 20, 2007, Open Access Article) revelaron genéticamente que este subtipo del virus se introdujo en Haití desde África Central alrededor de 1966, entrando en EEUU en 1969. La probabilidad de que el virus entrara en Haití desde los EEUU es de 0.00003, extremedamente pequeña (según su estudio estadístico, claro).

La noticia de emulenews en Menéame hace referencia a Elizabeth Pennisi, “Revising HIV’s history,” Science NOW Daily News, 25 june 2008 , nos indica que Marlea Gemmel, alumna de Worobey, analizó muestras de material genético del virus VIH-1 subtipo M obtenidos de tejido linfático almacenado en 1960 en un departamento de patología en la Universidad de Kinshasa en el Congo, que ha comparado con otras muestras ya conocidas del virus, como la más antigua conocida de muestras congeladas de sangre de 1959. El nuevo estudio filogenético indica que el virus VIH-1 infectó a humanos por primera vez en 1908. ichael Worobey et al, “Reply to Pape et al.: The phylogeography of HIV-1 group M subtype B,” afirman que sus estudios se basan no sólo las 5 muestras de secuencias génicas encontradas en pacientes haitianos, sino en otras 117 secuencias de 19 países.

Habrá que estar “al loro” de futuras confirmaciones de estos estudios, que espero tengan repercusión clínica (conocer cómo se adaptó el virus del chimpancá al humano puede que permita determinar sus puntos “flacos”, posibles dianas terapéuticas).

Un láser puede destruir el virus del SIDA por resonancia como una cantante de ópera rompe una copa de cristal

El número de junio de la revista Discover, que he adquirido como lectura en mi viaje de retorno desde Venezuela, presenta brevemente una noticia que me ha parecido interesante comentar aquí. La noticia ha tenido cierto éxito en Menéame. “En marzo de 2008, Tsen ha demostrado que los virus del sida se pueden destruir mediante resonancia utilizando láseres a la frecuencia adecuada, igual que una cantante de ópera es capaz de destruir un vaso entonando una nota. Mediante diálisis de la sangre del paciente, se somete ésta al láser, se destruyen los virus, y se reintroduce en el cuerpo del paciente. Quizás en 10 años tengamos un nuevo tratamiento contra el sida.”

El artículo técnico es K. T. Tsen, S.-W. D. Tsen, et al. “Selective inactivation of human immunodeficiency virus with subpicosecond near-infrared laser pulses,” J. Phys.: Condens. Matter, Vol. 20, No. 25, pp. 252205-8, 25 June 2008, donde se demuestra por primera vez cómo el virus del sida (virus de inmunodeficiencia humana o VIH) puede ser inactivado mediante irradiación con pulsos láser de media potencia en el régimen de subpicosegundos y con frecuencia en el infrarrojo cercano. Este tipo de pulsos, en estos primeros estudios, resultan inofensivos para los glóbulos rojos y otras células de la sangre (aunque esto tendrá que confirmarse en futuros estudios). Este descubrimiento puede tener importantes aplicaciones en el desarrollo de técnicas láser para la desinfección de productos e instrumentos clínicos posiblemente infectados con sangre seropositiva o infectada.

En estudios previos, K. T. Tsen, S.-W. D. Tsen, et al. “Inactivation of viruses with a femtosecond laser via impulsive stimulated Raman scattering,” Proc. SPIE, Vol. 6854, 68540N, 2008, los autores presentaron el uso de láseres de femtosegundos en el rango visible y de muy baja potencia para la inactivación (destrucción) de virus como el bacteriófago M13. Usaron para ello luz con longitud de onda de 425 nm. en modo pulsado con pulsos de 100 fs. de anchura, con una potencia igual o mayor de 50 MW/cm². El nombre técnico del procedimiento es Dispersión Raman Estimulada a Pulsos (Impulsive Stimulated Raman Scattering, ISRS). Como la frecuencia de la luz utilizada está en el infrarrojo cercano, se espera que el daño en ácidos nucleicos (ADN o ARN) y aminoácidos (proteínas) sea mínimo.

En el trabajo de inactivación del SIDA se ha utilizado un láser con una longitud de onda de 1.55 µm. en modo pulsado a una tasa de  repetición de 500 kHz y pulsos de 5 µJ. que es inyectado en una fibra óptica no lineal que genera segundos armónicos (second harmonic output), es decir, pulsos de frecuencia 776 nm. de unos 1.4 µJ. de potencia con una anchura de 500 fs. Los autores han encontrado que una muestra (in vitro y removida) sometida a estos pulsos láser ultracortos pierde alrededor del 80% de su carga de virus VIH. Obviamente no es suficiente para superar los estándares que requiere una aplicación terapéutica, lo que requerirá varios años de estudio.

¿Cómo se produce la inactivación de los virus gracias al láser? Los autores creen que el láser induce la ruptura de la cápsula proteica (cápside) del virus, que para el virus VIH tiene un diámetro de 0.1 µm. Un glóbulo rojo tiene forma de donut (de agujero relleno) de unos 10 µm. de diámetro y 2 µm. de grosor. Por tanto, es de esperar que el efecto del láser sobre estas células sea mínimo. Algo que habrá que ratificar en estudios posteriores.