En teoría, basta medir 293 metabolitos para conocer el estado de los 2763 de una célula humana

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El metaboloma humano (H. sapiens) comprende 5.283 reacciones bioquímicas que relacionan 2.763 metabolitos con una red metabólica de 21.026 conexiones. Para reconstruir el estado completo de esta red metabólica, es decir, la concentración de todos los metabolitos, ¿cuántas concentraciones de metabolitos hay que medir en laboratorio? La respuesta es 293 (para S. cerevisiae bastan 99 y para E. coli solo 96). ¿Sólo 293 permiten reconstruir el valor de 2.763? Así es, en teoría, claro, pues en la práctica que se pueda hacer no significa que sea factible lograrlo. Lo afirma un nuevo artículo interesantísimo de Albert-László Barabási y dos colegas que estudia la observabilidad (según la teoría del control) de redes metabólicas y de regulación génica. Todo biólogo matemático, o matemático biólogo, debería leer este artículo (tanto si trabaja con datos in silico como, y sobre todo, in vivo). El artículo técnico es Yang-Yu Liu, Jean-Jacques Slotine, Albert-László Barabási, “Observability of complex systems,” PNAS Early Edition, Jan 28, 2013. A los biólogos que tengan dificultades a la hora de entender el concepto de derivada de Lie y el jacobiano correspondiente les recomiendo consultar a cualquier matemático, o si no tienen ninguno a mano estudiar la tesis de licenciatura de Milena Anguelova, “Nonlinear Observability and Identi ability: General Theory and a Case Study of a Kinetic Model for S. cerevisiae,” Department of Mathematics, Chalmers University of Technology and Göteborg University, April 2004 [pdf].

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Qué matemáticas deberían aprender los biólogos, ecuaciones diferenciales o álgebra abstracta

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Un biólogo estudia estadística y un poco de cálculo. Los avances en la biología de moda, la biología sistémica (biología de sistemas), requieren un conocimiento de matemáticas más avanzado. El futuro de la biología son los biólogos cuantitativos. ¿Qué matemáticas debe estudiar un biólogo? No está nada claro. Muchos creen que debe dominar el campo de las ecuaciones diferenciales (al menos las ordinarias). Otros abogan por álgebra abstracta y teoría (abstracta) de redes. Entre estos últimos se encuentra Raina Robeva y Reinhard Laubenbacher con su artículo “Mathematical Biology Education: Beyond Calculus,” Education Forum, Science 325: 542-543, 31 July 2009 (es obligado leerse la información suplementaria). El interés actual en reformar la educación biológica también nos lo presenta Jeffrey Mervis, “Universities Begin to Rethink First-Year Biology Courses,” Science 325: 527, 31 July 2009. La (bio)informática y la matemática (biológica) computacional son claves en la nueva formación de un biólogo, como nos recuerdan Pavel Pevzner, Ron Shamir, “Computing Has Changed Biology—Biology Education Must Catch Up,” Science 325: 541-542, 31 July 2009.

Las redes booleanas (que los informáticos estudian como teoría de circuitos combinacionales y secuenciales) podrían ser la matemática del futuro de la biología. Mucho más sencillas de entender que las ecuaciones diferenciales (en especial para alguien con la formación de un biólogo) permiten entender gran parte de la dinámica de las redes metabólicas y de transcripción génica. A lo que aportan los autores yo añadiría la teoría de redes de Petri (muy utilizada en teoría del control de sistemas).

Dibujo20090802_Schematic_lac_operon_regulatory_mechanismsLos autores se centran en el ejemplo de la dinámica del operón de la lactosa (lac), el mecanismo de regulación genética que controla el transporte y el metabolismo de la lactosa (en la figura de la izquierda en el caso de la bacteria procariota E. coli). Este es el ejemplo más estudiado (junto con la glucolisis) de una red modelada por ecuaciones diferenciales, desde el trabajo original de Jacob y Monod que se remonta a 1961. Sin embargo, desde entonces ha sido estudiado con todas las técnicas matemáticas posibles.

La dinámica es sencilla. Cuando hay glucosa pero no hay lactosa, un represor evita que se transcriban los genes lac. El operón está en OFF. Cuando no hay glucosa, pero hay lactosa extracelular que es transportada al interior de la célula por una permeasa, la alolactosa evita que el represor actúa con lo que se produce la transcripción del gen y el operón está en ON. Este sistema es un ejemplo arquetípico de dinámica biestable (que transita entre dos posibles estados). Además, presenta un comportamiento de tipo histéresis. El modelo mediante ecuaciones diferenciales requiere un dominio técnico que abruma a la mayoría de los biólogos.

Un modelo booleano (a la derecha en la figura que encabeza esta entrada) se basa en operadores AND (denotados por el símbolo ∧ ) que modela el efecto conjunto de dos variables en una tercera y operadores OR (denotados por el símbolo ∨) que modela el efecto independiente de dos variables separadas en una tercera. Finalmente, el operador NOT (denotado por el símbolo ¬) indica un efecto negativo de una variable en otra. En un modelo booleano el tiempo es discreto. 

El operón lac se modela mediante una terna de variables booleanas (Mt, Et, Lt) que representan la concentración intracelular de ARN mensajero (Mt), del polipéptido lacZ (Et), y de la lactosa intracelular (Lt) en el tiempo t, que dependen de las concentraciones extracelulares de glucosa (Ge) y lactosa (Le). Por ejemplo, la última ecuación en la figura de arriba, básicamente fL = Lt+1 = ¬Ge,t ∧ Et ∧ Le,t indica que el estado interno de la lactosa en el tiempo t+1 es L=1 si la glucosa (Ge) no está presente pero sí lo están E y Le (en el tiempo t). Para los informáticos este tipo de representación booleana les será muy familiar. Estudiando el grafo de posibles estados a partir de las cuatros posibles entradas a este sistema, (Le,Ge) = (0, 0), (0, 1), (1, 0) y (1, 1), se puede demostrar que este sistema dinámico discreto presenta biestabilidad, dos posibles estados estados correspondientes a (1, 1, 1) y (0, 0, 0), es decir, los estados ON y OFF del operón, respectivamente. Más aún, el modelo booleano muestra que este sistema no presenta comportamiento oscilatorio (ciclos límite), como se puede demostrar rigurosamente con el sistema de ecuaciones diferenciales original.

Por supuesto, los modelos booleanos en tiempo discreto no representan toda la verdad sobre la dinámica ya que no permiten estudiar fenómenos no lineales interesantes como bifurcaciones o catástrofes en la dinámica, de gran interés en la biología moderna. En mi opinión, el biólogo moderno requiere una buena formación en bioinformática y en dinámica de sistemas no lineales.

Los microbios presentan respuestas condicionadas como los perros de Pávlov

Tanto la bacteria E. coli como la levadura S. cerevisiae presentan respuestas condicionadas, cual perros de Pávlov, que les permiten prepararse anticipadamente a cambios en su entorno, como han mostrado Mitchell et al. en un artículo que se publica hoy en Nature. Las redes metabólicas y de transcripción génica de estos microorganismos se comportan cual redes de neuronas en seres vivos superiores, produciendo la emergencia de comportamientos complejos a partir de mecanismos sencillos. La bacteria intestinal Escherichia coli en el tracto digestivo superior, ambiente rico en lactosa pero pobre en maltosa, activa la transcripción de genes que le ayudan a responder a ambientes ricos en maltosa. El intestino (tracto digestivo inferior) es un ambiente rico en maltosa y pobre en lactosa. Los experimentos de Mitchell et al. evidencia que esta respuesta condicionada reduce el coste de la activación de estos genes en un ambiente pobre en lactosa. La bacteria se anticipa a los futuros cambios en su entorno. La levadura de la cerveza, Saccharomyces cerevisiae, presenta también respuestas condicionadas durante el proceso de la fermentación, ante cambios en la temperatura y en el nivel de etanol del entorno. Sorprendentes resultados según Tim F. Cooper, “Evolutionary biology: Microbes exploit groundhog day,” News and Views, Nature 460: 181, 9 July 2009, que nos comenta el artículo técnico Amir Mitchell et al. “Adaptive prediction of environmental changes by microorganisms,” Nature 460: 220-224, 9 July 2009.

¿Por  qué estos microorganismos (y quizás muchos otros) presentan respuestas condicionadas genéticas para adaptarse a ambientes cambiantes? ¿Qué fuerzas ecológicas han seleccionado evolutivamente este tipo de habilidades? Por ahora nadie lo sabe. Lo que está claro es que las redes de regulación génica que conectan los estímulos desde el entorno con las respuestas de los microorganismos, tanto procariotas (E. coli) como eucariotas (S. cerevisiae)  no solo son muy complejas sino que les permiten adaptarse rápidamente a cambios del entorno.