Un mundo virtual tipo Matrix para estudiar la actividad del encéfalo de alevines de pez cebra

Dibujo20130123 zebrafish larva paralysed and suspended by pipettes for microscope imaging

El neurocientífico Florian Engert (Univ. Harvard) dice que sus alevines de pez cebra están encerrados como Neo (Keanu Reeves) al principio de la película de los hermanos Wachowski “Matrix (1999). En la película los seres humanos están esclavizados por las máquinas que los utilizan como baterías vivientes para obtener energía, mientras en su mente viven en un mundo virtual que no existe. En los experimentos de Engert los alevines, cuyo cuerpo es transparente, son inmovilazados en una placa de Petri para poder observar sus neuronas mediante un microscopio y una serie de electrodos, mientras los investigadores proyectan diferentes mundos virtuales que simulan paisajes submarinos cambiantes. Su objetivo es descubrir cómo las neuronas del encéfalo del pez codifican la visión, la audición, el movimiento e incluso el miedo. Su experimento permite rastrear el comportamiento colectivo de unas 300.000 neuronas (en realidad, de solo unas 1000 neuronas en unas 300 subregiones para un solo pez, pero combinando por ordenador el resultado para muchos peces se pretende obtener la actividad de un encéfalo de referencia). Se utilizan peces transgénicos que desarrollan marcadores del calcio que permiten seguir su flujo en las neuronas en tiempo real mientras se va alterando el mundo virtual con el que los estimulan los investigadores. Nos lo cuenta Virginia Hughes, “Mapping brain networks: Fish-bowl neuroscience. Tiny fish trapped in a virtual world provide a window into complex brain connections,” Nature 493: 466-468, 24 January 2013. El artículo incluye el siguiente vídeo youtube muy al estilo de la película Matrix. Un artículo técnico con los resultados obtenidos hasta el momento es Misha B. Ahrens et al., “Brain-wide neuronal dynamics during motor adaptation in zebrafish,” Nature 485: 471-477, 24 May 2012.

El mundo virtual que los investigadores proyectan en la placa de Petri donde se encuentran los alevines de pez cebra se puede controlar mediante ordenador. Por ejemplo, se puede cambiar de forma más rápida o más lenta, ajustándolo a la reacción del pez, o a las medidas obtenidas de su actividad neuronal. A largo plazo, Engert espera poder descubrir la relación entre el comportamiento y la conectividad de las neuronas del encéfalo de los alevines, en cierto sentido, cómo la estructura determina la función (la máxima utilizada en el caso de las proteínas). Sin embargo, la labor no promete ser fácil; de hecho, el efecto de la realimentación visual en los músculos del pez es muy dependiente del ejemplar, en algunos es más fuerte y en otros más débil. Todavía no se sabe el porqué.

Por supuesto, no se puede estudiar todo sobre el encéfalo utilizando los alevines de Engert y muchos otros investigadores prefieren el uso de animales con un menor número de  neuronas, como los nemátodos C. elegans (que tienen unas 300 neuronas), cuyo comportamiento es mucho más sencillo. Además, los alevines de pez cebra no muestran comportamientos sociales sofisticados, ni tampoco emociones complejas. Por ahora no está claro cuáles son los límites de la técnica de Engert y hasta dónde podrá llegar. Aún así, el estudio del conectoma del pez cebra promete ser muy revelador. Desde los trabajos pioneros de Santiago Ramón y Cajal los neurocientíficos han estado buscando el principio fundamental que describe cómo interaccionan entre sí los circuitos de neuronas. Quizás el mundo tipo Matrix de los alevines de pez cebra de Engert pueda ayudar a descubrirlo.

Cómo deciden los ganglios basales del encéfalo entre dos acciones complementarias

Dibujo20130123 Decision-making at the neuronal level

Imagina que conduces un coche con cambio de marchas automático. Para arrancar en un semáforo, pisas el acelerador al mismo tiempo que levantas el pie del freno. Para frenar en otro semáforo, pisas el freno al mismo tiempo que levantas el pie del acelerador. En la toma de decisiones en la que tu encéfalo tiene que elegir entre dos acciones complementarias (sean A y B), los ganglios basales se comportan de forma muy parecida. Hay una vía directa que promueve una acción (A) y una vía indirecta que suprime la acción complementaria (B) que se activan de forma simultánea, y viceversa. Así lo muestra una estudio publicado en Nature, cuyos autores opinan que podría ayudar a entender el temblor incontrolable asociado a la enfermedad de Parkinson.  El estudio ha utilizado técnicas optogenéticas para activar de forma selectiva las vías directa e indirecta asociadas a un movimiento concreto en ratones genéticamente modificados. Los autores creen que a la hora de tomar una decisión es más eficaz fortalecer las conexiones sinápticas tanto de las neuronas asociadas a la activación del movimiento como de las asociadas a la desactivación del movimiento complementario (o alternativo). Si se confirmase en primates modelo de la enfermedad de Parkinson que el fenómeno observado también es responsable de las dificultades motoras asociadas a esta enfermedad, como opinan los autores, se abriría una nueva vía terapéutica. Obviamente, todavía es muy pronto para lanzar las campanas al vuelo. Nos lo cuenta D. James Surmeier, “Neuroscience: To go or not to go,” Nature, AOP 23 January 2013, que se hace del artículo técnico de Guohong Cui et al., “Concurrent activation of striatal direct and indirect pathways during action initiation,” Nature, AOP 23 January 2013.

En la figura que abre esta entrada, las neuronas de la corteza cerebral (en rojo) se comunican con las neuronas del cuerpo estriado (en azul) para realizar una toma de decisión entre dos acciones posibles, sean A y B. Las neuronas de la sustancia negra (en verde) toman la decisión (recomendar la acción A) y la transmiten por medio de las neuronas del tálamo (en amarillo). El nuevo trabajo indica que dichas neuronas aconsejan la acción A y al mismo tiempo desaconsejan la acción B, por lo que se activan ambas vías de forma simultánea (la vía directa para A y la indirecta para B).

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El aprendizaje asociativo del comportamiento social en los nemátodos

Estudiar el sistema nervioso humano es muy complicado porque es una red muy compleja de células interconectadas entre sí. Todas nuestras acciones, sentimientos, recuerdos, sueños, incluso nuestra conciencia, emergen de su funcionamiento. Para entenderlo se utilizan modelos animales con un sistema nervioso mucho más sencillo, como el nemátodo Caenorhabditis elegans, un “gusano” de solo 1 mm de largo con menos de 400 neuronas, cuyo genoma codifica tantos neurotransmisores, receptores de neurotransmisores, canales iónicos y componentes de la sinapsis como los seres humano. En los humanos, las hormonas oxitocina (OT) y vasopresina (VP) estimulan comportamientos maternales, reproductivos, agresivos y afiliativos; no solo en humanos, también en los mamíferos. Siendo hormonas cuyo origen genético se remonta hasta hace al menos 700 millones de años, podemos esperar que también sean importantes en los invertebrados. Sendos artículos en Science han encontrado una hormona del nemátodo C. elegans, llamada nematocina (NTC-1) que es análoga a OT y VP, cuya función es regular el comportamiento reproductivo y la plasticidad gustativa (quimiotaxis) en estos invertebrados. Nos lo cuenta Scott W. Emmons, “The Mood of a Worm,” Science 338: 475-476, 26 October 2012, quien se hace eco de los artículos técnicos de Jennifer L. Garrison et al, “Oxytocin/Vasopressin-Related Peptides Have an Ancient Role in Reproductive Behavior,” Science 338: 540-543, 26 October 2012, y Isabel Beets et al, “Vasopressin/Oxytocin-Related Signaling Regulates Gustatory Associative Learning in C. elegans,” Science 338: 543-545, 26 October 2012.

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El control caótico y los cerebros minimales de los insectos

Incluso un animal tan simple como una cucaracha es capaz de responder de forma compleja a los cambios de su entorno. Los ingenieros están desarrollando robots capaces de imitar esta capacidad gracias a las técnicas de control basadas en la matemática del caos determinista. El control caótico permite que redes de neuronas artificiales muy rudimentarias produzcan comportamientos autoorganizados muy complejos como respuesta a cambios en el entorno. En el vídeo de arriba se muestra como un robot hexápodo que utiliza este tipo de control es capaz de superar con éxito obstáculos complicados, como un agujero en el que una de sus patas no encuentra apoyo posible. El control caótico utilizado se basa en una bucle de control realimentado con un retraso temporal (se representa en la figura con un atractor extraño en tres dimensiones). La diferencia entre el valor de la señal de salida y(t) y su valor retrasado es realimentado como señal de control u(t) cuya magnitud es controlada por el valor de K. Este control permite suprimir el caos del sistema y estabilizar su comportamiento en un ciclo periódico como el necesario para lograr el movimiento pendular de una pata de un robot. Cuando el hexápodo encuentra un obstáculo en su camino, como cuando una de sus patas encuentra un agujero, el circuito neural caótico genera un patrón de búsqueda onmidireccional que permite identificar la estrategia que permite superar el obstáculo. Nos lo contó el especialista Eckehard Schöll, “Neural control: Chaos control sets the pace,” Nature Physics 6: 161-162, 2010, haciéndose eco del artículo de Silke Steingrube, Marc Timme, Florentin Wörgötter, Poramate Manoonpong, “Self-organized adaptation of a simple neural circuit enables complex robot behaviour,” Nature Physics 6, 224-230, 17 January 2010. Merece la pena ver los 6 vídeos que aparecen en la Información Suplementaria del artículo (entre 10 y 24 Mb cada uno). Los interesados en detalles sobre el control caótico neural utilizado tienen los detalles en la información suplementaria. Merece la pena visitar la página web de Poramate Manoonpong, quien no sólo ha desarrollado robots hexápodos, también ha desarrollado bípedos, cuadrúpedos, y octópodos.

Robot hexápodo AMOS-WD06, cuyas patas imitan la biomecánica de las patas de las cucarachas (derecha) y el control realimentado caótico con retraso de cada una de sus patas (izquierda). (C) Nature.

PS (18 mayo 2011): Un vídeo youtube con más información sobre este hexápodo y el artículo gratis en ArXiv.

La amígdala cerebral es la responsable de que no borremos las huellas de nuestros traumas infantiles

 Dibujo20090904_brain_amygdala_and_extracellular_matrix

¿Por qué los traumas y miedos infantiles se graban en nuestra memoria y reaparecen espontáneamente durante nuestra vida como adultos? Un problema clínico de gran magnitud, cuya única solución parecer ser la terapia psicoanalista. En un futuro puede cambiar. Gogolla et al. publican en Science un artículo en el que han encontrado una razón fisiológica para que los traumas resistan la huella del olvido: el entorno extracelular de las neuronas de la amígdala cerebral. Lo han descubierto en ratones de laboratorio estudiando los proteoglicanos de condroitín sulfato de la matriz extracelular. Adultos que carecen de ellos recuerdan miedos y traumas cual si fueran jóvenes infantes. Nos lo cuenta Tommaso Pizzorusso, “Neuroscience: Erasing Fear Memories,” Science 325: 1214-1215, 4 September 2009, haciéndose eco del artículo de Nadine Gogolla et al., “Perineuronal Nets Protect Fear Memories from Erasure,” Science 325: 1258-1261, 4 September 2009.

La incapacidad para borrar los miedos y traumas “infantiles” en los ratones de laboratorio se observan durante sus primeros días de vida, en especial durante los primeros 17 días de vida. A partir de los 23 días del nacimiento, esta incapacidad desaparece y los mecanismo de borrado de la memoria estos miedos actúan con normalidad. Se sabía que la amígdala cerebral era importante en este proceso, pero se desconocían los detalles. El nuevo estudio abre una ventana para entenderlos. En la amígdala cerebral, uno de los componentes más importantes de la matriz extracelular de las neuronas corticales son los proteoglicanos de condroitín sulfato. El estudio de Gogolla et al. ha determindo que la maduración de esta matriz extracelular es la responsable de la finalización del periodo en el que los miedos “infantiles” no pueden borrarse de la memoria de los ratones. Más aún, han inyectado en ratones adultos condroitinasas ABC, capaces de eliminar los proteoglicanos de condroitín sulfato, y han observado que pueden provocarles miedos y traumas que permanecen en su memoria durante toda su vida.

Por supuesto, este estudio es un primer paso y se requieren futuros estudios para determinar los detalles bioquímicos y moleculares de la acción de estas substancias en la amígdala cerebral, que podrían llevar a vías terapéuticas farmacológicas para evitar y/o minimizar los traumas infantiles en humanos.

Dos profesores no deberían impartir una única asignatura, si los estudiantes aprendiesen como una red de neuronas artificiales

A veces, los que trabajan en redes de neuronas artificiales (RNA) se pasan un poco: concluyen cosas sobre el comportamiento humano. ¿Aprende un humano como aprende una red de neuronas artificiales? Nadie lo sabe. Juan P. Neirotti afirma que si una RNA aprende mal con dos reglas de aprendizaje, entonces cualquier estudiante aprende mal cuando tiene dos profesores para la misma materia. Curioso. Si hay alguien interesado en modelos del alumno basados en RNA (por cierto, triviales) puede que le interese Juan P. Neirotti, “Can a student learn optimally from two different teachers?,”  ArXiv, Submitted on 30 Jun 2009. Literalmente en inglés “We found that, in the general case, the application of the optimal algorithm to the wrong teacher produces a residual generalization error, even if the right teacher is harder. Simulations carried in finite networks validate the estimate found.” Por cierto, el artículo cita al trabajo del tucumano Leonardo Franco de la Universidad de Málaga, España (junto a Sergio Alejandro Cannas (publicaciones) de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina). De Sergio os recomiendo el discreto artículo “Redes Neuronales: biología, computación o física?

Prueban con éxito el transplante de neuronas [por Jose Megias Verges]

El descubrimiento ha sido publicado en la revista Journal of Neurosurgery y lo han logrado científicos del Centro de Trauma Cerebral y Reparación (University of Pennsylvania School of Medicine).

El trasplante de neuronas para reparar el sistema nervioso ya se había logrado con animales, pero en la práctica existen pocas fuentes viables de neuronas que resulten útiles para su utilización clínica. Ahora el equipo de investigadores, liderado por Douglas H. Smith, demostró que se podía inducir el crecimiento de fibras nerviosas (conocidas como axones) en respuesta a una tensión mecánica.

Para conseguirlo, utilizaron neuronas de rata obtenidas de los ganglios de la raíz dorsal en recipientes repletos de nutrientes, conectando entre sí los axones de las neuronas de platos diferentes. Un sistema mecánico controlado por ordenador haría el resto, encargándose de ir separando lentamente los platos, a lo largo de varios días. El largo de los axones aumentó a la par del movimiento de las placas. Luego se incrustaron estas neuronas en una fina película de colágeno y se implantaron en bloque en una rata que tenía una lesión en la médula espinal.

Cuando pasaron 4 semanas del implante se observó cómo la geometría del bloque trasplantado se mantenía, y las neuronas sobrevivian, y lo más importante, los axones de los extremos de la lámina se habían conectado con los de la rata receptora, formando un puente de tejido nervioso funcional.

Ahora, el gran reto es conseguir esto humanos. El equipo de investigadores ya está trabajando en esta dirección, de hecho, ya han obtenido neuronas humanas cosechadas de 16 pacientes seleccionados. Las neuronas en cuestión han sobrevivido más de tres meses en el cultivo de los científicos y sus axones han crecido a razón de casi 1 milímetro por día, hasta alcanzar una longitud de 1 centímetro. Estas neuronas siguen siendo perfectamente funcionales.

De lograrse, el trasplante de neuronas puede cambiar drásticamente la calidad de vida de muchos pacientes con lesiones cerebrales, podrían interactuar con el sistema nervioso del paciente y cumplir perfectamente con las funciones que se encuentren dañadas.

Noticia relacionada.

Researchers Engineer First System of Human Nerve-Cell Tissue.

Artículo técnico: Jason H. Huang et al. “Harvested human neurons engineered as live nervous tissue constructs: implications for transplantation,” Journal of Neurosurgery, Volume 108, Number 2, February 2008 .

Mapa neuronal: un mapa neuronal para conocer la esquizofrenia [por Jose Megias Verges]

Saber exactamente dónde se encuentran las interneuronas colinérgicas en el estriado ayudará a descubrir el origen de ciertas patologías psiquiátricas, como la esquizofrenia.

La elaboración de mapas de distribución de ciertos tipos de neuronas, en concreto de las interneuronas colinérgicas, podría aclarar la causa de la aparición de algunas enfermedades mentales, como la esquizofrenia. Así se ha puesto de manifiesto en un estudio dirigido por Javier Bernácer, biólogo e investigador del laboratorio de Neuromorfología Funcional de la Clínica Universitaria de Navarra.

En el trabajo, que se publica en PLoS ONE, han colaborado los doctores José Manuel Giménez Amaya y Lucía Prensa, de la Universidad Autónoma de Madrid. El trabajo se ha centrado en el estudio de la distribución de este tipo de neuronas, las interneuronas colinérgicas (que utilizan acetilcolina como neurotransmisor) en el estriado, una estructura cerebral subcortical donde coexisten diferentes tipos de neuronas.

“En concreto, el estriado es el área cerebral en la que se planifican los movimientos voluntarios, además de estar implicada en su programación y en el modo de ejecutarlos”, ha explicado Bernácer.

Procesos

Se trata de una estructura en la que se producen también procesos cognitivos y emotivos. Es un núcleo cerebral en el que ocurren procesos de tipo asociativo, sensorimotores y límbicos. El estriado es un área muy extensa; en concreto, es el mayor de los núcleos subcorticales del cerebro. El trabajo ha consistido en investigar si las interneuronas colinérgicas se distribuyen en él de forma homogénea o si su cantidad varía según las regiones.

Cabe señalar que estas interneuronas son las encargadas de la organización interna del estriado; en definitiva, organizan y regulan su funcionamiento. Además, las colinérgicas están implicadas en diferentes procesos de aprendizaje, sobre todo en la respuesta a estímulos externos que conlleva la obtención de una recompensa, “y en lo que más nos interesaba a nosotros, en la aparición de enfermedades mentales como la esquizofrenia”.

En concreto, se ha podido demostrar que en ciertas regiones existe una pérdida de este tipo de neuronas, por lo que se sabe que podrían estar implicadas en el desarrollo de algunas enfermedades psiquiátricas.

La principal conclusión obtenida del estudio revela la existencia de una distribución heterogénea de las interneuronas colinérgicas en todas las regiones del estriado. Además, el trabajo ha podido constatar que, en general, la mayor densidad de interneuronas se concentra en la zona posterior de este núcleo cerebral, una región que “suele quedar fuera de muchos estudios. El ensayo destaca la importancia de las regiones posteriores del estriado y la necesidad de que se tengan en cuenta, tanto en estudios funcionales como en patológicos”.

Para la investigación se ha utilizado como metodología la estereología que “es la más adecuada para hacer recuento de neuronas, ya que permite hacerlo en una estructura tridimensional, en un determinado volumen, como el que tienen los pequeños cortes de cerebro con los que trabajamos”.

Mejor recuento

A partir de estas muestras se hace una estimación del número de neuronas que hay en cada milímetro cúbico de ese tejido. “En definitiva, se trata de contar la cantidad de neuronas existentes en una fracción del tejido y a partir de ahí hacer una estimación de las que hay en todo el núcleo”.

En esta primera fase el estudio se ha practicado en cerebros sanos. El siguiente objetivo será investigar la distribución de las interneuronas colinérgicas en el estriado de cerebros patológicos, por ejemplo de esquizofrénicos o de personas con otras enfermedades mentales, y comparar los resultados con los cerebros sanos ya estudiados. Para obtener muestras de cerebros de pacientes será muy útil la colaboración con los otros.

Comentario de Jose Megias Verges “elevado” a entrada.

Noticia relacionada: Logran elaborar mapas neuronales para descubrir el origen de la esquizofrenia, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra.

Artículo original: PLoS ONE, published 14 Nov 2007, “Cholinergic Interneurons Are Differentially Distributed in the Human Striatum,” Javier Bernácer, Lucía Prensa, José Manuel Giménez-Amaya.