Las limitaciones de la biología sintética mediante BioBricks

Dibujo20130314 Composition of irregular transcription and translation genetic elements

El mayor problema de la biología sintética es que un gen insertado en el ADN de un organismo no se comporta siempre de la misma forma. Una solución es insertar junto al gen un promotor adecuado (una secuencia de ADN que induzca inicio de la transcripción de dicho gen). Hay muchos promotores, pero todos no se portan igual de bien para un gen concreto, como muestra un nuevo artículo que ha estudiado la acción de 77 promotores en dos genes en la bacteria procariota E. coli. Las diferencias en la expresión de dichos genes son enormes (recuerda que el ADN del gen es transcrito a ARN mensajero y luego traducido a proteínas en los ribosomas; el promotor controla la cantidad de proteína traducida de forma indirecta a través del control de lo que se transcribe). Muchos lectores dirán que el resultado era esperable, pero la doctrina de muchos biólogos sintéticos era que el promotor importa, pero poco (muy pocas veces se prueban de forma sistemática decenas de promotores). Junto a varios colegas estudié la posibilidad de diseñar un calibrador de promotores (capaz de comparar la acción de un promotor cualquiera con respecto a un promotor de referencia); no lo logramos (todo se quedó en un modelo teórico que sólo funcionaba in silico). El nuevo estudio muestra que aún no se entiende bien el funcionamiento de los promotores y cómo su acción afecta a lo que interesa, la expresión final de la proteína. El camino hacia el diseño de redes genéticas sintéticas parece más arduo y tortuoso de lo esperado. Nos lo cuenta Ewen Callaway, “DNA tool kit goes live online. Standard control sequences aim to make genetic engineering more predictable,” Nature 495: 150–151, 14 Mar 2013, que se hace eco de los artículos Vivek K Mutalik et al., “Quantitative estimation of activity and quality for collections of functional genetic elements,” Nature Methods, AOP 10 Mar 2013, y Vivek K Mutalik et al., “Precise and reliable gene expression via standard transcription and translation initiation elements,” Nature Methods, AOP 10 Mar 2013.

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Biología sintética aplicada a la fabricación de la cerveza: enchufando y desenchufando genes para mejorar la producción

Dibujo20090520_Increasing_Activity_Promoter_Library_For_Lac_SubstitutionLas herramientas CAD (diseño asistido por computador) son utilizadas por los ingenieros para diseñar cualquier cosa, desde un palo de golf a un avión. Hoy podemos fabricar cualquier cosa diseñada en un ordenador. Los biólogos sintéticos pronto podrán hacer lo mismo. Diseñar una compleja red de genes en el ordenador y “fabricarla” (sintetizarla) en un organismo vivo, como una levadura. Enchufar y desenchufar genes a conveniencia y con parámetros a gusto del diseñador. El sueño de los biotecnólogos dedicados a la biólogía sintética. Jim Collins y sus colegas han demostrado cómo diseñar eficientemente redes sintéticas de genes para el control de procesos industriales mediados por levaduras, como la floculación de la levadura de la cerveza (proceso similar al que vemos en un bote de aceitunas por el cual se forma una capa de levaduras en la superficie del líquido dentro del bote). Han generado una librería de promotores con “actividad” variable (medida in vivo como la expresión cierto gen marcador). Si el diseño por ordenador de una red génica óptima requiere un promotor concreto, basta buscarlo en dicha librería. Un circuito electrónico complejo se diseña a base de pequeños módulos funcionales. Los autores creen que pueden implementar “casi” cualquier circuito génico utilizando sus promotores como “biobloques” (biobricks). Para ilustrar la potencia de sus técnicas de biología sintética han demostrado experimentalmente como regular la floculación de la levadura de la cerveza un proceso de gran importancia industrial (en cerveceras, claro). Nos lo cuentan Matthew R. Bennett, Jeff Hasty, “Overpowering the component problem,” News & Views, Nature Biotechnology 27: 450-451, 5 may 2009 . El artículo técnico es Tom Ellis, Xiao Wang, James J Collins, “Diversity-based, model-guided construction of synthetic gene networks with predicted functions,” Nature Biotechnology 27: 465-471, 5 may 2009 .

Dibujo20090520_Controlling_timing_yeast_sedimentation_by_predictable_gene_network

La biología sintética promete revolucionar la biotecnología mediante la aplicación de los principios del diseño CAD en ingeniería a los sistemas biológicos. En menos de una década este reciente campo ha logrado incorporarse al desarrollo de medicamentos y a la biofabricación de alimentos. El futuro de la biología sintética será el desarrollo de bancos de genes “artificiales” (sintéticos) con propiedades a medida, de tal forma que si es necesario usar un gen con cierta actividad concreta sólo sea necesario buscarlo en dicha librería e insertarlo en el ADN destino. ¿Se puede hacer? Collins y su grupo nos han mostrado no sólo que es posible sino que está al alcance de la biotecnología actual. Lo han demostrado (proof of concept) en un organismo patrón, la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisiae), y con un gen “patrón”, el promotor del operón lac. No quiero destacar los detalles técnicos de este ejemplo concreto (de gran importancia industrial), sino su gran importancia como “prueba de concepto.” Diseñar in silico con garantías de éxito in vivo es un paso enorme en biología sintética y en biología en general.

Imagina un plug & play biológico. Añadir un gen que haga lo que queramos tan fácil como enchufar un lápiz de memoria en un ordenador y que se monte automáticamente. Fabricar un proceso bioindustrial a medida. Difícil imaginar lo que se podrá hacer dentro de una década.