El papel de las chaperonas en el plegamiento de proteínas

Las chaperonas son proteínas que ayudan al plegamiento de otras proteínas recién formadas. ¿Alteran las chaperonas el espacio de búsqueda del plegamiento o sólo aceleran la búsqueda del óptimo? Un nuevo artículo en Nature apunta a la primera opción. Las chaperonas alteran el espacio de búsqueda impidiendo la exploración de regiones asociadas a plegamientos incorrectos. El nuevo resultado se ha obtenido gracias al estudio de una chaperona llamada factor desencadente (TF) en la bacteria Escherichia coli mediante el microscopio de fuerza atómica y las pinzas ópticas; estas herramientas permiten estudiar el plegamiento de proteínas en una sola molécula, incluyendo la observación de los estados transitorios durante el plegado y las transiciones entre ellos. Futuros estudios tendrán que aclarar si lo mismo ocurre con otras chaperonas. El artículo técnico es Alireza Mashaghi et al., «Reshaping of the conformational search of a protein by the chaperone trigger factor,» Nature 500: 98–101, 01 Aug 2013.

Unas sencillas reglas permiten obtener la conformación terciaria de una proteína a partir de la secundaria

Uno de los problemas más importantes del s. XXI es el problema del plegamiento de proteínas, determinar la estructura tridimensional (conformación terciaria) de una proteína a partir del listado de sus aminoácidos (o de su código genético). Esta estructura nativa es única para la mayoría de las proteínas, determinando en gran parte su función bioquímica (la geometría determina la función). Se ha publicado en Nature un artículo que propone los principios básicos y las reglas fundamentales que controlan el plegamiento a partir de la estructura secundaria de las proteínas (las hélices α y las hojas β). Estos principios podrían usarse para diseñar nuevas proteínas que se plieguen de la forma deseada, lo que podría tener enormes aplicaciones en biología sintética. Nos lo cuenta Birte Höcker, «Structural biology: A toolbox for protein design,» Nature 491: 204–205, 08 November 2012, que se hace eco de Nobuyasu Koga, Rie Tatsumi-Koga, Gaohua Liu, Rong Xiao, Thomas B. Acton, Gaetano T. Montelione, David Baker, «Principles for designing ideal protein structures,» Nature 491: 222–227, 08 November 2012.

Publicado en Science: Anton, un supercomputador de propósito específico para estudiar el plegamiento de proteínas

 

David Shaw, informático y especialista en supercomputadores, desarrolló algoritmos para inversión bursátil en Wall Street. Tuvo tanto éxito que fundó su propia hedge fund y alcanzó un puesto en la lista Forbes de los 400 hombres más ricos de EE.UU. Aburrido con las finanzas decidió retornar a la ciencia, la biología computacional. Ha diseñado un supercomputador de propósito específico para el estudio del plegamiento de proteínas. Hoy publica en la revista Science su primer gran éxito, Anton, un supercomputador de propósito específico (fabricado por su compañía D.E. Shaw Research o DERES) que es 100 veces más rápido que el supercomputador de propósito general más rápido del mundo. Eso sí, 100 veces más rápido en la única tarea que sabe hacer, estudiar el plegamiento de una proteína. Anton es un supercomputador con 512 procesadores diseñado para acelerar las simulaciones de dinámica molecular, la determinación de las interacciones entre los átomos de una proteína, y ha sido capaz de estudiar la evolución de 13564 conformaciones de una pequeña proteína (FiP35), con 35 aminoácidos, y seis de sus mutaciones. David Shaw y sus colegas han fabricado 11 copias de este supercomputador con 512 procesadores (uno de ellos ha sido donado al Centro de Supercomputación Biomédica de Pittsburgh, Pennsylvania, EE.UU.). El objetivo de Shaw es fabricar una nueva máquina con 1024 procesadores y diseñar una máquina futura con 2048. Shaw, tras su retorno a la ciencia ha afirmado: «Me encanta esto. Es la cosa más divertida que he hecho jamás. Es muy satisfactorio para mí» [«I love this. It’s just the most fun I’ve ever had. It’s very satisfying«]. Nos lo ha contado Robert F. Service, «Computational Biology: Custom-Built Supercomputer Brings Protein Folding Into View,» News of the Week, Science 330: 308-309, 15 October 2010. El artículo técnico, para los interesados en más detalles, es David E. Shaw et al., «Atomic-Level Characterization of the Structural Dynamics of Proteins,» Science 330: 341-346, 15 October 2010. Abajo, el plegamiento de una cadena de 6 aminoácidos (arriba, izquierda), la forma final de la proteína FiP35, llamada WT (arriba, derecha), y la forma final de los 6 mutantes estudiados (abajo). Estas proteínas fueron seleccionadas porque son pequeñas y porque su plegamiento es uno de los más rápidos conocidos (uno de los más difíciles de estudiar). El artículo técnico será de interés para todos los interesados en el plegamiento de proteínas, que no son pocos en España y en el resto del mundo.

Un prión posible responsable del Parkinson igual que el mal de las vacas locas

Demostrar que una enfermedad es causada por un prión (proteínas anormalmente plegadas potencialmente patógenas) es extremadamente difícil. El mal de las vacas locas está causado por un prión. Un estudio que se acaba de publicar en PNAS afirma que un prión puede ser responsable del Parkinson. En concreto formas anómalas de la α-sinucleína que actúan como priones y conducen a la formación de sustancias tóxicas en las neuronas que acaban matándolas. Ya se conocían varias alfa-sinucleinopatias, lo novedoso del estudio es la asociación de una conformación anómala de la α-sinucleína con su auto-agregación y transmisión a células no infectadas, propagando la enfermedad. Se requerirán muchos años de estudio para confirmar definitivamente esta observación, pero lo importante es que abre la puerta para el desarrollo de medicinas directamente dirigidas a reducir la formación y/o facilitar la eliminación de las α-sinucleínas priónicas (mal plegadas). Una nueva vía terapéutica, aunque tarde años en llegar al mercado, siempre es una buena noticia. Nos lo comentan C. Warren Olanowa y Stanley B. Prusiner, «Is Parkinson’s disease a prion disorder?,» PNAS 106: 12571-12572, August 4, 2009, recuerda que Prusiner fue el descubridor de los priones y Premio Nobel de Medicina en 1997 por ello, haciéndose eco del artículo técnico de Paula Desplatsa et al. «Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of α-synuclein,» PNAS 106: 13010-13015, August 4, 2009.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad que afecta a millones de personas en todo el mundo (solo en España unas cien mil). La patología de la enfermedad está caracterizada por un déficit de dopamina en neuronas de la substancia negra (clave para el tratamiento actual para la enfermedad) y por la acumulación de inclusiones proteicas en células nerviosas y sus terminaciones, conocidas como cuerpos de Lewy. El déficit del neurotransmisor dopamina no es la única causa del Parkinson ya que se sabe que también se ven afectadas durante la enfermedad neuronas no dopamínicas. La causa responsable de la muerte de neuronas asociadas al Parkinson no es conocida aunque ya se ha documentado que la posible acumulación de proteínas malconformadas o aberrantes puede estar implicada. De hecho en los cuerpos de Lewy se han encontrado α-sinucleínas, así como otras proteínas.

Desplats et al. demuestran que las células nerviosas que sobreexpresan ciertas α-sinucleína pueden transmitir dicha proteína a células no afectadas tanto en modelos in vitro como in vivo. La α-sinucleína es una proteína sináptica que adopta una conformación rica en hélices α cuando está ligada a membranas y puede adoptar formas con láminas β que se pueden polimerizar en fibrilas cuando su concentración es alta o en formas mutadas. Estas últimas han sido asociadas a la enfermedad del Parkinson por estudios previos. Desplats et al. muestran en su estudio que estas formas mutadas de α-sinucleína pueden promover su autoagregación y provocar la posterior acumulación de otras proteínas, formando los cuerpos de Lewy.

¿Actúa la α-sinucleína como un prión, es decir, es el Parkinson una enfermedad priónica? Los autores del artículo sugieran esta posibilidad, sin mojarse. Prusiner, por el contrario, lo ve bastante claro. Tanto la α-sinucleína como una proteína priónica (PrP^C) adoptan conformaciones ricas en hélices α bajo condiciones fisiológicas normales, y ambos son capaces de reconformarse en formas ricas en láminas β en condiciones patológicas lo que le permite agregarse en oligómeros y fibrilas amiloides. Estas proteínas malconformadas (especialmente los oligómeros) son tóxicos y capaces de inducir neurodegeneraciones. Estos agregados protéicos promueven que otras proteínas cambien su conformación tridimensional, actuando como priones. Finalmente, estas proteínas mal conformadas pueden transmitirse desde células enfermas hasta células sanas propagando la enfermedad a través de todo el sistema nervioso.

En resumen, el origen priónico de una enfermedad siempre genera muchísima polémica y requiere décadas para ser experimentalmente verificado con rotundidad. El nuevo trabajo publicado en PNAS es un paso adelante pero no definitivo para asociar el Parkinson a las enfermades priónicas.