Se descubre el origen genético de la mutación de los guepardos reales

El guepardo real fue considerado durante mucho tiempo como una especie distinta del guepardo común  (Acinonyx jubatus), llegando a recibir el nombre científico Acinonyx rex (que es incorrecto pues se trata de la misma especie). La diferencia entre los patrones de las manchas del guepardo y del guepardo real es debida a un gen recesivo. Se publica en Science la identificación de dicho gen (Taqpep), junto a otro (Edn3) que controla el color de las manchas. Las mutaciones en el gen Taqpep, que codifica una metaloproteasa, son responsables de las manchas de tipo “Blotched tabby” de algunos gatos domésticos (Felis catus) y de las “extrañas” manchas del guepardo real. El gen Edn3 tiene un importante papel en el color “amarillento” de la piel de ciertos felinos. La regulación de la transcripción de este gen durante el desarrollo del feto es responsable de los diferentes tonos de color “amarillento” (que pueden llegar desde tonos claros hasta el negro) de la piel de los felinos. Los autores del estudio han comprobado su efecto utilizando ratones transgénicos. Los nuevos genes descubiertos son factores críticos para el desarrollo de la patrones de pigmentación en la piel de los felinos, tanto en los gatos domésticos, como en los felinos salvajes (los autores han estudiado 31 especies). La teoría de Turing para la morfogénesis de patrones de pigmentación en la piel de animales, basada en ecuaciones de reacción-difusión no lineales, explica estos patrones en función de solo un par de genes. Sin embargo, identificar estos morfogenes para especies concretas es muy difícil. En este sentido, el nuevo artículo en Science es un buen homenaje a Alan Turing en este año, el del centenario de su nacimiento. El artículo técnico es Christopher B. Kaelin et al., “Specifying and Sustaining Pigmentation Patterns in Domestic and Wild Cats,” Science 337: 1536-1541, 21 September 2012.

Alan Turing, el genio matemático que creó la teoría de la morfogénesis poco antes de suicidarse

 

Los genios son como el rey Midas, lo que tocan lo vuelven oro; aunque muchos son mártires de la sociedad que les toca vivir. Alan Mathison Turing (1912–1954) fue un matemático británico genial, fundador de la informática teórica, del álgebra lineal numérica y de la teoría biológica de la morfogénesis, entre otros grandes logros. Un héroe de la II Guerra Mundial (descifró la máquina Enigma de los alemanes que permitió la victoria de los aliados) que se suicidó porque un juez no entendió su homosexualidad. Su amante le robó en casa, lo denunció a la policía, que le acusó de “perversión sexual” y fue condenado por un juez a un tratamiento hormonal de reducción de la libido que le mató, como genio y como persona. Ser Dios y suicidarse porque Dios también es hombre. Poco antes de su suicido nos regaló la teoría matemática de la morfogénesis gracias a ecuaciones en derivadas parciales de reacción-difusión no lineales.

El número de hoy de la revista Science incluye un artículo de revisión (review) sobre la teoría de Turing para la generación de patrones en sistemas biológicos gracias a la morfogénesis. Nadie sabe por qué se interesó Turing en estos temas, pero su trabajo es una de las contribuciones más importantes de la matemática aplicada del s. XX. Shigeru KondoTakashi Miura nos presentan en Science las ideas básicas de las teoría de morfogénesis de Turing en un lenguaje comprensible para cualquier biólogo. Como el conocimiento matemático de los biólogos es pobre, la explicación de Kondo y su pupilo Miura es comprensible para cualquier científico. La matemática de las ecuaciones de reacción-difusión, para los que nos dedicamos a estas lides, es bien conocida, aunque no está libre de sorpresas. Todavía me maravillo cuando veo como la solución de una ecuación “simplona” evoluciona generando imágenes hipnóticas que emergen a partir de condiciones iniciales aburridas. El artículo técnico que se lee muy fácil y recomiendo a todos los que tengan acceso al mismo es Shigeru Kondo y Takashi Miura, “Reaction-Diffusion Model as a Framework for Understanding Biological Pattern Formation,” Review, Science 329: 1616-1620, 24 September 2010. La información suplementaria del artículo resume y explica el artículo original de Turing. Realmente merece la pena disfrutarla.

La biología moderna es la biología a escala ómica (genoma, transcriptoma, proteoma, metaboloma, etc.). La biología de sistemas es la de lo complicado, de lo inabarcable. Se ha pasado de modelos sencillos, que aunque omiten muchos detalles describen muy bien el resultado observado, a modelos basados en redes cuya cardinalidad abruma hasta a los ordenadores más potentes. El gran maestro del reduccionismo en biología matemática es Alan Turing, cuya obra es una obra maestra del arte del modelado matemático. El reduccionismo como clave para la comprensión. Nuestro cerebro necesita que las cosas sean lo más simples posibles, pero no más simples, como diría Albert Einstein.

Turing modeló con ecuaciones de reacción-difusión cómo se generan patrones (como las manchas en la piel de un animal) durante el desarrollo de un embrión. Consideró dos substancias (producidas por dos morfogenes) que reaccionan entre sí y se difunden por un  tejido celular. Turing murió poco después de publicar este trabajo germinal para los biólogos matemáticos, sin embargo, para la mayoría de los biólogos “húmedos” (los experimentales de bata blanca en el laboratorio) todavía es un trabajo con bastante poco interés. Para estos últimos la realidad del laboratorio es tan compleja que un modelo tan sencillo no la puede explicar. Según Kondo y Miura están equivocados. Solo se trata de un malentendido en el que los investigadores experimentales tienden a sucumbir. Los fenómenos biológicos más complejos tienen mecanismos subyacentes que son, en esencia, sencillos. Todo lo complejo emerge de lo sencillo. Las ecuaciones de reacción-difusión son una herramienta clave para el análisis teórico de toda la complejidad observada en la generación de patrones gracias a las tecnologías ómicas. Kondo defiende lo suyo, el campo que le ha hecho famoso.

La observación biológica de la evolución dinámica de los patrones de los modelos de Turing en un ser vivo fue hecha por primera vez por Kondo y Asai en 1995 (lo publicaron en Nature) en el desarrollo embrionario de ciertos peces tropicales (Pomacanthus imperator). Hoy en día sabemos que muchos otros seres vivos comparten estos mismos mecanismos de desarrollo embrionario. Los estudios posteriores demostraron que estos patrones de la piel de este pez se deben a las interacciones moleculares entre células pigmentadas vecinas. Aunque aún no se conocen con detalle todos los mecanismos genéticos implicados en estos procesos, se espera que en los próximos años puedan determinarse.

La morfogénesis no es solo responsable de la formación de patrones en la pigmentación de los seres vivos. También son responsables de la asimetría izquierda-derecha en los vertebrados, el desarrollo de las extremidades, la ramificación de los pulmones y del sistema circulatorio, etc.

El artículo original de Turing (que yo tuve el placer de estudiar hace unos años) considera un tejido por formado por células pigmentadas con dos compuestos químicos que se pueden difundir de una sola a otra vecina  y que pueden reaccionar entre ellos dentro de cada célula. A principios de 1950 la biología molecular y la bioquímica estaban en pañales y estas ideas tan avanzadas para la época solo podían provenir de un genio de la talla de Turing. Hoy es habitual considerar que estas substancias son dos ligandos U y V para los que las células tienen receptores en su membrana, que se producen en el interior celular y que se pueden difundir en el medio intercelular. 

La concentración de estos ligandos viene regida por sendas ecuaciones de reacción-difusión acopladas. La concentración de U y V se denota por las funciones u(x,y,t) y v(x,y,t) y su producción intracelular está gobernada por las funciones de reacción F(u,v) y G(u,v). En el artículo original, Turing tomó funciones lineales. La figura siguiente muestra las ecuaciones, el significado de cada término y las funciones de reacción utilizadas.

Turing fue capaz de resolver estas ecuaciones en el caso de una sola dimensión espacial y descubrió que presentan 6 estados dinámicos interesantes diferenciados dependiendo de los valores de sus parámetros (las condiciones de contorno de la ecuación influyen en el estado que se observa, pero en la figura siguiente se han considerado condiciones de contorno periódicas). Cuando hay dos dimensiones espaciales puede ocurrir que uno de estos estados aparezca en un dimensión (sea x) y el otro en la otra (sea y), de tal forma que pueden aparecer bandas (rayas como en al cebra), puntos y patrones más complicados similares a espirales. Este gran descubrimiento de Turing pilló por sorpresa a la mayoría de biólogos y matemáticos. 

Hay muchos fuentes en la web para los interesados en más información (en español) sobre la teoría de Turing para la generación de patrones. Por ejemplo, estos trabajos de investigadores colombianos:  Juan C. Vanegas A., Nancy S. Landinez P., y Diego A. Garzón A., “Solución computacional de modelos biológicos de formación de patrones espacio-temporales,” Ingeniare. Revista chilena de ingeniería 17: 182-194, 2009; Juan Vanegas, Nancy Landinez y Diego Garzón, “Análisis de la inestabilidad de Turing en modelos biológicos,” Dyna 76: 123-134, 2009; y Carlos Humberto Galeano, Diego Alexander Garzón, Juan Miguel Mantilla, “Formación de patrones de Turing para sistemas de reacción-convección-difusión en dominios fijos sometidos a campos de velocidad toroidal,” Rev. Fac. Ing. Univ. Antioquia 53: 75-87, 2010. En inglés hay infinidad de fuentes en la web: solo una como botón de muestra.

En esta web tenéis un Applet de Java que os permite generar múltiples patrones de Turing que se asemejan a la piel de diferentes animales. ¡Que disfrutéis!

Por cierot, en este blog también podéis leer “Generación de patrones espaciotemporales en nuevos tipos de reacciones químicas,” 8 Agosto 2009.

Generación de patrones espaciotemporales en nuevos tipos de reacciones químicas

Dibujo20090507_Turing_patterns_in_new_chemical_reactions_with_bistability

Patrones de Turing estacionarios en la reacción TuIS en discos OSFR.

Los últimos años de la vida de Alan Turing los dedicó al estudio de la generación de patrones en ecuaciones de reacción-difusión, como las manchas de la piel de un tigre o un leopardo. Sorprendentemente se conocen muy pocas reacciones químicas que conduzcan a patrones de Turing estacionarios (como las manchas de estos animales, que no cambian con el tiempo). Se conocían sólo dos reacciones químicas con dichos patrones estacionarios, CIMA (reacción entre los iones clorito y yoduro en presencia de ácido malónico) y FIS (reacción de oxidación por iodatos de sulfitos y ferrocianidas). Hasta que este año se descubrió la tercera TuIS una reacción de oxidación autoactivada por un protón (ión de hidrógeno) de iones de sulfito por iodatos mediada por la thiourea [Tu SC(NH2)2]. Utilizaron un reactor tipo OSFR (one-side-fed spatial reactor) anular. Dicha reacción produce patrones de Turing de diferentes tipos como observamos en la figura que abre esta entrada. El artículo técnico es Judit Horváth, István Szalai, Patrick De Kepper, “An Experimental Design Method Leading to Chemical Turing Patterns,” Science 324: 772-775, 8 May 2009. En la figura de arriba el color azul (amarillo) corresponde a una concentración baja (alta) de [H2SO4]0, es decir, a un pH alto (bajo), en concreto entre 5.4 y 3.8 para colores entre azul y amarillo, respectivamente.