Francis en ¡Eureka!: Las mutaciones en el genoma de 4.623 tumores cancerígenos

Dibujo20130920 intogen mutations - nature methods

El audio de mi sección ¡Eureka! en La Rosa de los Vientos de Onda Cero ya está disponible. Como siempre, una transcripción, algunas imágenes y algunos enlaces.

Una de las enfermedades que dan más miedo a todos los ciudadanos es el cáncer. ¿Los avances en genética pueden ayudar a su tratamiento? El cáncer no es una enfermedad única, sino un grupo de enfermedades que tienen un común la aparición de un tumor maligno. El cáncer es diferente en cada paciente y cada tumor requiere un tratamiento diferente. La medicina personalizada basada en los avances en la genética parece la única vía razonable para el tratamiento de esta enfermedad. Pero el camino no es fácil. Las células de los tumores presentan una gran plasticidad para adaptar su fenotipo y su genotipo al entorno en el que se encuentran. De hecho, un tumor está formado por diferentes poblaciones de células cancerosas con diferente capacidad para sobrevivir, proliferar, provocar metástasis y resistir a las terapias. Por ello muchos tratamientos atacan las células cancerosas de una población dentro de un tumor pero no afectan a otras células del mismo tumor, con lo que el cáncer vuelve a reaparecer tras el tratamiento. Esta capacidad de adaptación de las células tumorales está controlada por sus genes. Por ello son fundamentales los estudios genéticos de los tumores. Esta semana investigadores del grupo de Genómica Biomédica de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), en Barcelona, liderados por Núria López-Bigas, han publicado en la revista Nature Methods un estudio genético de todas las mutaciones en 4.623 tumores originados en trece órganos diferentes.

Recomiendo leer la noticia “Descifran el genoma de más de 4.000 tumores,” Agencia SINC, 16 Sep. 2013. El artículo técnico es Abel Gonzalez-Perez et al., “IntOGen-mutations identifies cancer drivers across tumor types,” Nature Methods, AOP 15 Sep. 2013 [Información suplementaria]. También recomiendo leer sobre genómica y cáncer, aprovechando que son open access, Corbin E. Meacham, Sean J. Morrison, “Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity,” Nature 501: 328–337, 19 Sep. 2013, y Rebecca A. Burrell, Nicholas McGranahan, Jiri Bartek, Charles Swanton, “The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution,” Nature 501: 338–345, 19 Sep. 2013. Y ya que estamos, aunque es un tema colateral, también recomiendo leer “Escudriñan el funcionamiento interno del cáncer mediante la captura de imágenes de tumores en crecimiento,” Ciencia al Día, 19 Sep. 2013.

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Sólo para frikis que quieran usar un ordenador cuántico

Dibujo20130906 qcloud - centre for quantum photonics - university bristol

El gran problema de los ordenadores cuánticos es la falta de algoritmos. Muchos jóvenes frikis desarrollarían gratis algoritmos cuánticos si pudieran, pero no tienen acceso a un ordenador cuántico donde ejecutarlos. El profesor Jeremy O’Brien de la Univ. de Bristol lo sabe y ha anunciado hoy, 6 de septiembre, el proyecto Qcloud: Acceso gratis a un simulador de su ordenador cuántico (que utiliza tecnologías fotónicas). Los algoritmos que funcionen de forma correcta en el simulador podrán solicitar ser ejecutados en su ordenador cuántico de verdad de forma gratuita. Gracias a ello cualquier joven friki podrá desarrollar algoritmos cuánticos y ejecutarlos en un ordenador cuántico de verdad. ¿Te animas? ¿A qué estás esperando? Regístrate en la web bristol.ac.uk/quantum-computing, donde podrás leer los manuales y las guías de usuario del simulador, dale al coco y ponte a desarrollar algoritmos cuánticos, ¿no te gustaría ser el primero en usar un ordenador cuántico gracias a Qcloud? Nos lo cuentan en “Quantum in the Cloud,” Press release, Univ. Bristol, 6 Sep. 2013; me he enterado gracias a un tuit de Jorge Barreto (@GHKBarreto).

Cómo afecta el flujo de sangre en el ventrículo izquierdo a su función cardíaca

Dibujo20130824 velocity vectors and specific kinetic energy at beginning of systole - physics of fluids

Hace una década estuve estudiando cómo simular por ordenador el flujo de sangre en el ventrículo izquierdo para compararlo con las medidas de la perfusión cardíaca en los ecocardiógrafos de contraste. Al final todo quedó en una solicitud de proyecto de investigación que no nos concedieron y decidí cambiar de tema de estudio; sin embargo, me sigue gustando leer artículos científicos que presentan los resultados que nosotros podríamos haber obtenido. Se publica en Physics of Fluids una simulación del flujo de sangre en el ventrículo izquierdo que muestra que los patrones del flujo no afectan a la función cardíaca (su efecto es insignificante), aunque mejoran el mezclado de la sangre y el tiempo de residencia de las células sanguíneas en el ventrículo. Me ha sorprendido que este resultado fuera el mismo que imaginaba el cardiólogo con el que yo colaboraba. Quizás los que rechazaron nuestro proyecto también lo imaginaban. Por cierto, hoy en día muchos cardiólogos utilizan en su práctica clínica la ecocardiografía de contraste que permite visualizar el flujo de la sangre en el ventrículo izquierdo gracias a la cavitación de las microburbujas (que producen los contrastes que se inyectan por vía intravenosa, normalmente femoral). Aunque influya poco en la función cardíaca, el flujo depende mucho de la condición cardíaca y un flujo anómalo permite detectar muchas patologías. El nuevo artículo es Jung Hee Seo, Rajat Mittal, “Effect of diastolic flow patterns on the function of the left ventricle,” Physics of Fluids 25: 110801, 23 Aug 2013.

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Comparan experimentos y simulación SPH para saltos hidráulicos

Dibujo20130724 Experimental device in action - empty tank - partially filled with water

Los que trabajamos en métodos numéricos disfrutamos con los artículos que comparan resultados numéricos con resultados experimentales. Me han gustado los resultados sobre saltos hidráulicos y rotura de ondas obtenidos en la ETSI Navales de la Universidad Politécnica de Madrid. Más abajo os presento un vídeo de los resultados experimentales (su web incluye muchos más). Supongo que los lectores poco interesados en física computacional de fluidos no apreciarán este tipo de estudios comparados, pero quizás alguno sea aficionado a los gráficos por ordenador y a la simulación de fluidos para películas de Hollywood, en cualquier caso, no me resisto a recomendar la lectura de los dos artículos de Benjamin Bouscasse, Andrea Colagrossi, Antonio Souto-Iglesias, José Luis Cercós Pita, “Mechanical energy dissipation induced by sloshing and wave breaking in a fully coupled angular motion system. Part II: Experimental Investigation,” arXiv:1307.6064, 23 Jul 2013, y “Mechanical energy dissipation induced by sloshing and wave breaking in a fully coupled angular motion system. Part I: Theoretical formulation and Numerical Investigation,” arXiv:1307.6064, 23 Jul 2013.

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El juego Angry Birds como laboratorio de física para alumnos

Dibujo20130705 angry birds - video analyser Tracker - calibration and measurement

Angry Birds es un juego muy popular desarrollado en 2009 para el Apple iOS. Los profesores de física pueden utilizarlo para ilustrar el tiro parabólico a sus alumnos. Gracias a un programa de grabación de pantallas (como Fraps, que es freeware) y un analizador de vídeo (como Tracker, también freeware) se pueden hacer experimentos con el juego en lugar de usar un laboratorio. El estudio de la cinemática y la dinámica del tiro parabólico puede ser mucho más divertido con Angry Birds. Más información para los profesores interesados en M. Rodrigues, P. Simeao Carvalho, “Teaching physics with Angry Birds: exploring the kinematics and dynamics of the game,” Physics Education 48: 431-437, July 2013. Por supuesto, no son los primeros en tener esta idea; por ejemplo, “Angry Birds in the Physics Classroom,” Action-Reaction, June 16, 2011.

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El juego de la vida de Conway implementado con filosilicatos

Dibujo20130604 game of life - Phyllosilicates sheets

El juego de la vida es un ejemplo de un autómata celular, diseñado por el matemático británico John Horton Conway en 1970. Un filosilicato es un mineral formado por capas de tetraedros de (SiO4)4- unidos entre sí por los tres oxígenos de la base del tetraedro formando una red hexagonal y con el cuarto oxígeno de cada tetraedro apuntando hacia afuera de la capa. Los átomos de silicio y oxígeno pueden estar en su estado fundamental (0) o en un estado excitado (1). En la figura de arriba los átomos de silicio y oxígeno excitados se  representan por un punto negro y un círculo, resp. Los oxígenos pueden cambiar su estado en función del estado de sus 6 oxígenos vecinos y los silicios en función de sus 3 silicios vecinos. Las reglas son similares a las del juego de la vida de Conway. El estado de los átomos de oxígeno y silicio puede cambiar con las siguientes reglas: un nodo de silicio en estado 0 pasa a estado 1 sólo si tiene 1 o 3 vecinos en estado 1, y uno en estado 1 permanece en dicho estado sólo si tiene 2 vecinos en estado 1; un nodo de oxígeno en estado 0 pasa a estado 1 sólo si tiene dos vecinos en estado 1, y uno en estado 1 permanece en dicho estado sólo si no tiene vecinos en estado 1, o si tiene 6 (regla R65), 4 (regla R68) o 3 (regla R72) vecinos en estado 1. Los patrones robustos en este juego de la vida con filosilicatos corresponden a defectos estables. Más información y ejemplos en Andrew Adamatzky, “Game of Life on Phyllosilicates: Gliders, Oscillators and Still Life,” Physics Letters A 377: 1597-1605, 2013 [arXiv:1306.0253].

Dibujo20130604 Phillosilicate automata

El “arte” de la filogenética molecular

Dibujo20130510 yeast species phylogeny inferred from extended majority rule consensus eMRC analysis

Cuando se habla de artes y ciencias (Arts & Sciences) la ingeniería se encuentra justo en la mitad, siendo en muchos casos arte y ciencia a partes iguales. Los algoritmos bioinformáticos utilizados en biología molecular para obtener un árbol filogenético son muy sencillos, pero la práctica del “arte de la filogenética molecular” sólo se aprende con la experiencia. Un buen arbol filogenético depende de qué genes (o secuencias dentro de ellos) se seleccionen y alineen, y de cómo se estime el efecto del entorno y de la evolución por selección natural en los organismos estudiados. Para el experto no hay ningún problema, por eso es un experto, pero la situación para el profesor que tiene que enseñar este arte no es fácil, pues incluso un gran “artista” puede que no sepa explicar de forma adecuada cómo decide cuando su obra es “perfecta” y está acabada. Un análisis filogénetico de 1070 ortólogos de 23 genomas de levadura ha permitido obtener 1070 árboles filogenéticos diferentes. ¿Cuál es el mejor entre todos ellos? ¿Existe el árbol filogenético óptimo? ¿Cómo debe lidiar el filogenetista molecular con este problema? Supongo que pensarás que me como mucho el coco, pero al menos no soy el único: Leonidas Salichos, Antonis Rokas, “Inferring ancient divergences requires genes with strong phylogenetic signals,” Nature 497, 327–331, 16 May 2013. Por cierto, los algoritmos bioinformáticos de filogenética molecular son parte del contenido que imparto a mis alumnos. ¡Cosas bolonias!

Dibujo20130518 yeast species phylogeny recovered from the concatenation analysis of 1070 genes disagrees with every gene tree

PS (17 mayo 2013): Por cierto, dos genes de dos especies de seres vivos son ortólogos si su origen evolutivo es un único gen de un ancestro común a ambos. La aplicación a los 1070 árboles filogenéticos diferentes obtenidos de las técnicas de bootstrap y de selección de árboles de consenso reduce las incongruencias, pero en ningún caso logra que en todos los nodos se supere un consenso del 50%. Más aún, cientos de estos árboles filogenéticos muestran “errores graves” agrupando especies “lejanas” como si hubieran divergido hace muy poco.

Simulan la interacción entre genotipo y desarrollo embrionario en la evolución del fenotipo de un diente

Dibujo20130501 Conceptual interpretation of the decomposition of the genotype-fitness map

Las simulaciones por ordenador de la evolución se suelen centrar en el genotipo y en el fenotipo, obviando el papel del desarrollo embrionario. Dos españoles publican en Nature una simulación de la evolución del diente de los mamíferos que lo tiene en cuenta. Isaac Salazar-Ciudad, ahora en la Universidad de Helsinki, Finandia, que fue Contratado Ramón y Cajal en la Universidad Autónoma de Barcelona, España (no quiero entrar en una discusión de la “fuga de cerebros,” pero estamos en un caso claro), y su estudiante de doctorado Miquel Marín-Riera (UAB), han estudiado la  evolución de la morfología de la forma tridimensional del diente con énfasis en los mecanismos de regulación genética durante el desarrollo embrionario. Este tipo de simulación permite determinar qué aspectos de la morfología 3D evolucionan de forma más fácil. Más información en español en UAB, “Simulan en 3D la evolución por selección natural de la forma de órganos complejos,” SINC, 1 mayo 2013. Para información divulgativa más técnica recomiendo P. David Polly, “Evolution: Stuck between the teeth,” Nature AOP 01 May 2013; el artículo técnico es Isaac Salazar-Ciudad, Miquel Marín-Riera, “Adaptive dynamics under development-based genotype–phenotype maps,” Nature AOP 01 May 2013.

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Nota dominical: El problema del viajante

Dibujo20130325 travel salesman - 13509 cities with more than 500 people in USA 1998

El problema del viajante consiste en encontrar el camino más corto que permite visitar una serie de ciudades conectadas por carreteras volviendo al punto de partida y visitando cada ciudad una sola vez. No hay ningún algoritmo eficiente para resolver este problema (que es NP-duro [1]). En 1950 los ordenadores permitían resolver un problema con 50 ciudades, en 1980 con unas 2300 ciudades y en 2006 se alcanzó el récord actual, 85900 ciudades (en la figura aparecen 13509 ciudades de EEUU). Los informáticos han tratado de descubrir algoritmos eficientes que aproximen la solución del problema. En 1976, Nicos Christofides (Imperial College, Londres) desarrolló un algoritmo eficiente que produce caminos cuyo coste excede al óptimo en menos del 50% [2]. ¿Se puede mejorar? En 2011, se logró mejorar el algoritmo de Christofides con un nuevo algoritmo eficiente que excede del óptimo en menos del 49,99999999999999999999999999999999999999999999999996 por ciento [3]. ¿Por qué ha costado tanto obtener una ventaja tan pequeña? Nadie lo sabe, pero resulta muy sugerente. Nos lo cuenta Erica Klarreich, “Computer Scientists Take Road Less Traveled. After decades without progress, new shortcuts are discovered in the traveling salesman problem,” Simons Foundation, Jan 29, 2013.

Referencias

[1] Richard M. Karp (Univ. California at Berkeley), “Reducibility among combinatorial problems,” pp 219-241 in “50 Years of Integer Programming 1958-2008,” Springer, 2010 [free pdf].

[2] N. Christofides, “Worst case analysis of a new heuristic for the traveling salesman problem,” Report 388, Graduate School of Industrial Administration, Carnegie-Mellon University, Pittsburgh, PA, 1976.

[3] Shayan Oveis Gharan, Amin Saberiy, Mohit Singh, “A Randomized Rounding Approach to the Traveling Salesman Problem,” IEEE 52nd Annual Symposium on Foundations of Computer Science (FOCS), 2011, pp. 550-559 [free pdf].

¿Quién inventó el “doble click” con el ratón?

Julián Estévez (@Jeibros) preguntó “¿quién inventó el doble click?” y Ramón Ordiales (@ramoneeza) contestó “el Doble Click es de Microsoft” citando a NewScientist: Microsoft lo patentó el 27 de abril de 2004. Pero yo expliqué a mis alumnos c. 1998 el “Double clicking” del lenguaje Squeak, desarrollado por AT&T Bell Laboratories. De hecho, yo les dije a mis alumnos que el doble click lo inventó William M. Newman (quizás les engañé, pues ahora compruebo que el artículo original de Newman “A system for interactive graphical programming,” de 1968, solo menciona el click, pero no el doble click). Seguramente, el doble click fue inventado por Xerox a finales de los 1970, pero no he encontrado ningún artículo que lo atestigüe. En el artículo de NewScientist se menciona que “Hartmut Pilch apunta que la patente de Microsoft debería ser revocada porque seguro que la idea del “doble click” ya existía antes de 1997 cuando la patente fue solicitada.” Repito, lo más antiguo que un torpe como yo ha encontrado ha sido 1985, pero estoy seguro que a finales de los 1990 cuando yo dije que lo había inventado Newman debía ser porque lo había leído en algún sitio (torpe de mí que ahora soy incapaz de encontrarlo).

“Double clicking. As an example of a Squeak program using timeouts, consider the problem of detecting clicks (mouse button down and up again in a short time) and double clicks (two clicks separated by a longer but finite time) without losing any button transitions.” Pág. 201, SIGGRAPH ’85.

Por supuesto, alguien dirá en los comentarios que lo que Microsoft ha patentado es la semántica (qué hace Windows tras un doble click). Pero mi memoria me debe fallar, pero puedo asegurar que yo eso también lo leí en papel en un artículo de finales de los setenta. Seguramente, mi memoria me falla.