Francis en ¡Eureka!: El genoma de Copito de Nieve, el gorila albino

Dibujo201300608 gorilla gorilla - copito de nieve - national geographic cover 1967

Ya puedes disfrutar, siguiendo este enlace, del audio de mi sección ¡Eureka! en el programa de radio La Rosa de los Vientos, de Onda Cero. Como siempre una transcripción del audio y algunos enlaces para profundizar.

Esta semana ha vuelto a ser noticia Copito de Nieve, el gorila albino del Zoológico de Barcelona que murió hace diez años. Todo un icono para la ciudad de Barcelona. Copito de Nieve ha sido hasta la fecha el único gorila albino del que se tenga noticia. Comprado por el etólogo Jordi Sabater Pi en 1966 para el Zoológico de Barcelona su fama a nivel mundial nació con una portada de la revista National Geographic en 1967. Murió de cáncer de piel el 24 de noviembre de 2003, pero se conservan muestras de su ADN (quizás pensando en su futura clonación). En humanos el albinismo afecta a una de cada 17.000 personas y es un trastorno hereditario causado por la herencia de genes recesivos de ambos padres. Los albinos se conocen desde la antigüedad. Como curiosidad me gustaría comentar que se cree que el profeta Noé, el constructor del arca de Noé, era albino; al menos así lo indica el libro del profeta Enoc, que forma parte del canon de la Biblia de la Iglesia ortodoxa etíope, pero no es aceptado como canónico por las demás iglesias cristianas.

Más información en José R. Alonso, “¿En qué se parecen Copito de Nieve y Noé?,” UniDiversidad, 08 May 2013.

Hay dos tipos fundamentales de albinismo: el más común es el albinismo oculocutáneo, donde falta el pigmento, la melanina, en ojos, pelo y piel, y el albinismo ocular, presente solo en machos, donde la melanina falta sólo en los ojos. Copito de Nieve presentaba albinismo oculocutáneo. Como el ADN de Copito de Nieve se conserva en el Zoo de Barcelona gracias a una muestra de sangre que fue congelada antes de su muerte, investigadores del Instituto de Biología Evolutiva (centro mixto del CSIC y la Universidad Pompeu Fabra) han secuenciado con éxito su genoma completo y han averiguado la causa genética de su albinismo.

Dibujo201300608 gorilla gorilla - copito de nieve - bmc paper

¿El gen responsable del albinismo de Copito de Nieve es el mismo gen que lo causa en humanos? En humanos y en primates se conocen cuatro genes cuyas mutaciones recesivas pueden causar el albinismo oculocutáneo. Cada uno de los cuatro genes codifican diferentes enzimas en la ruta metabólica de la melanina. La variante OCA1 es causada por el gen TYR que codifica la enzima tirosinasa que cataliza el primer paso de la síntesis de la melanina; la variante OCA2 por un gen que codifica una proteína que regula el pH del melanosoma; la variante OCA3 por el gen TYRI1 que codifica una catalasa relacionada con la tirosinasa; y la variante OCA4 por el gen MATP (también llamado gen SLC45A2) que codifica una proteína de membrana que facilita la síntesis de melanina y que actúa como antigen para la formación de los melanocitos. Comparando el genoma de Copito de Nieve con el de otros dos gorilas no albinos se ha comprobado que en su caso el albinismo oculocutáneo es de tipo OCA4, en concreto, debido a un cambio de un único aminoácido en la proteína de membrana del gen MATP (o SLC45A2). Esta variante del albinismo es muy poco habitual en humanos.

Dibujo201300608 Membrane integration of non-albino wild-type and mutant -Snowflake- G518R sequences

El artículo técnico (de acceso gratuito) es Javier Prado-Martinez et al., “The genome sequencing of an albino Western lowland gorilla reveals inbreeding in the wild,” BMC Genomics 14: 363, May 2013. En esta figura, wt es el gen para un gorila no albino y G518R es el de Copito de Nieve; se ve que el aminoácido glicina (G) está sustituido por arginina (R).

Se ha publicado esta semana que los padres de Copito de Nieve eran familiares cercanos, quizás tío y sobrina, con lo que este gorila albino sería resultado de un incesto (producto de la endogamia). El análisis de la variabilidad del genoma permite estudiar el grado de consanguinidad. En general, las copias materna y paterna del genoma en los gorilas difieren en casi dos nucleótidos cada 1.000 bases. En Copito de Nieve hay regiones de millones de bases en las que no hay ninguna diferencia entre ambas copias, lo que indica que son heredadas de un pariente común como resultado de la endogamia. Alrededor del 12% del genoma de Copito de Nieve es homocigoto. Un porcentaje muy elevado que sólo es posible en caso de que sus dos padres estén muy emparentados.

Recomiendo leer a CSIC, “La endogamia causó el albinismo de Copito de Nieve,” SINC, 4 Jun 2013; y Antonio Madridejos, “Los padres de Copito de Nieve eran familiares cercanos,” elPeriódico.com, 4 Jun 2013.

Hay muchas relaciones de parentesco que permiten explicar una consanguinidad del 12%, como el apareamiento entre hermanos, o entre abuelos y nietos, o incluso entre primos hermanos. Sin embargo, teniendo en cuenta las pautas de comportamiento entre gorilas se cree que lo más probable es una relación entre tío y sobrina, un macho adulto expulsado del grupo, algo muy habitual, que más tarde entra en contacto con una hembra joven que busca una nueva comunidad. Me gustaría destacar que en humanos también es más probable el albinismo en familias consanguíneas.

Una vez conocida cuál es la mutación, el estudio abre la puerta a cruzar a los descendientes de Copito que sean portadores con el objetivo de obtener un nuevo gorila albino. Como el albinismo es una característica genética recesiva, para manifestarse en un individuo es necesario que sus dos padres sean portadores de la mutación. Copito de Nieve tuvo 21 hijos, de los cuales 3 le sobreviven; también están vivos 11 nietos, de un total de 21, y 4 bisnietos. Ninguno de ellos ha nacido albino. Cruzar dos descendientes de Copito de Nieve portadores del gen recesivo descubierto permitiría, según las reglas de la herencia, lograr un albino con una probabilidad del 25%. Sin embargo, esto no forma parte de los planes del zoo de Barcelona. Hoy en día los zoos europeos buscan todo lo contrario, aumentar la diversidad genética mediante apareamientos de individuos muy alejados.

En 2009 se publicó un estudio sobre la endogamia en los Austrias, en concreto, el estudio genético indicó que la consanguinidad del rey Carlos II era similar a la de un hijo incestuoso. Carlos II El Hechizado fue resultado de los repetidos cruces entre parientes próximos que se dieron en sus antepasados. Su coeficiente de consanguinidad era mayor del 25%, similar al del fruto de una relación entre padre e hija, o entre hermano y hermana. Esta alta consanguinidad fue un factor clave en la desaparición de la dinastía de los Austrias en España porque cuando murió Carlos II en 1700 no dejó descendencia. Este resultado fue obtenido por Gonzalo Álvarez Jurado, catedrático de Genética en la Universidad de Santiago de Compostela, y varios colegas que analizaron la consanguinidad de 16 generaciones en el árbol genealógico de Carlos II desde que Felipe el Hermoso inauguró la dinastía al casarse con Juana La Loca. Como no se disponía del ADN de estos personajes se realizó un análisis de la mortalidad infantil en los descendientes de cada rey hasta los 10 años, que está en relación directa con el coeficiente de consanguinidad. También estudiaron las enfermedades achacables a mutaciones genéticas recesivas, que necesitan heredarse de los dos progenitores. Por ejemplo, Carlos II padecía raquitismo, por lo que no pudo tener hijos y a los 30 años parecía un viejo. En los Borbones el grado de consanguinidad es mucho menor.

Más información en M. Ruíz de Elvira, “La endogamia mató a los Austrias,” El País, 15 Abr 2009; María Valerio, “La endogamia acabó con los Austrias,” El Mundo, 15/04/2009. El artículo técnico es Gonzalo Alvarez, Francisco C. Ceballos, Celsa Quinteiro, “The Role of Inbreeding in the Extinction of a European Royal Dynasty,” PLoS ONE, 4: e5174, April 15, 2009 [acceso gratuito].

Para acabar, hay muchos animales blancos en los zoológicos, como los leones blancos, los tigres blancos o incluso los pavos reales blancos, ¿también se trata de albinos? En la mayoría de los casos no se trata de albinismo, sino de leucismo, que a diferencia del albinismo, no produce ningún cambio de coloración, ni defectos de visión en los ojos del animal. Estos animales leucísticos son capaces de producir melanina y por ello tienen los ojos con un color normal. Sólo se tratará de albinismo oculocutáneo cuando no existe melanina en el iris. Los oyentes deben fijarse si los ojos son de color violeta o incluso rojo, porque la luz penetra por el iris y se refleja de los vasos sanguíneos de la retina.

Más información en Biogeocarlos, “Leones blancos,” La Ciencia de la Vida, 24 Mar 2008.

Si aún no has escuchado el audio, sigue este enlace.

Secuenciado el genoma de la bacteria responsable de la peste bubónica que arrasó Europa en el siglo XIV

La peste bubónica arrasó Europa en el siglo XIV causando la muerte entre el 30% y el 50% de la población europea entre 1347 y 1351. La peste es causada por la bacteria Yersinia pestis que se contagia vía pulgas con la ayuda de la rata de campo (Rattus rattus). Bos et al. publican en Nature la secuencia completa del genoma de muestras de esta bacteria extraídas de dientes de víctimas de la peste bubónica en Londres hacia el año 1348-1349. Obtener el genoma de una bacteria de hace 700 años no es fácil y hay que evitar toda fuente de contaminación del ADN. Los autores han seguido un protocolo muy estricto y afirman que el genoma que han obtenido es una representante genuino de la bacteria que provocó la pandemia. El análisis del genoma indica que esta pandemia fue un evento evolutivo clave en la filogenia posterior de esta bacteria, incluyendo la cepa responsable de la peste moderna (que se expandió desde Asia en el s. XIX). La mayor diversidad del genoma de Y. pestis se observa en China, lo que sugiere que la mayoría de las epidemias de esta plaga se originaron allí. El análisis genético de Bos et al. sugiere que la peste bubónica se parece mucho más de lo esperado a la peste moderna, por lo que la gran mortandad que provocó hace siete siglos no depende solo de la cepa de la bacteria. En resumen, un trabajo genético muy interesante del que se hace eco Edward C. Holmes, “Genomics: Plague’s progress,” Nature 478: 465–466, 27 October 2011; el artículo técnico es Kirsten I. Bos et al., “A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death,” Nature 478: 506–510, 27 October 2011 (published online 12 October 2011).

La estructura tridimensional del genoma de la levadura de la cerveza

Dos vistas 3D de la reconstrucción tridimensional del genoma de la levadura. (C) Nature

El genoma de una célula eucariota está almacenado en su núcleo dividido en cromosomas, que no están distribuidos al azar, sino que presentan una estructura tridimensional jerárquica que facilita la transcripción de ciertos genes y la replicación del genoma en su conjunto. Las relaciones espaciales y la topología de estas conformaciones cromosómicas son una de las grandes incógnitas de la biología moderna. Por primera vez se ha logrado reconstruir la conformación tridimensional completa de los cromosomas en el núcleo de una célula, en concreto, de la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisiae). Como muestra la figura en 3D, la estructura es realmente sorprendente. Destaca el cromosoma XII, que adopta una topología casi inimaginable (en verde, indicada por la flecha blanca). Esta conformación parece impedir la interacción entre las secuencias de ADN de sus dos extremos. Otros cromosomas también presentan un plegamiento que podría ser responsable de ciertas interacciones intracromosómicas e intercromosómicas. Este trabajo, que se publica en Nature, nos indica que la relación entre forma y función, ampliamente documentada en proteínas, es capital también en los genomas eucariotas. Ahora sólo falta entender para qué sirve cada pliegue descubierto en este compleja estructura. Un gran reto para los próximos lustros. El artículo técnico es Zhijun Duan et al., “A three-dimensional model of the yeast genome,” Nature, Advance online publication, 2 May 2010. Los biólogos no pueden obviar la consulta de las 80 páginas de información suplementaria, donde se indica la conformación tridimensional de cada cromosoma por separado, así como su interacción topológica con sus vecinos. Los que además quieran disfrutar de la figura que abre esta entrada en 3D deberán descargar el fichero en formato PDB (Protein Data Bank) que se puede visualizar con muchos programas, como RasMol.

Publicado en Science: Objetivo domesticar a las avispas parásitas para controlar las plagas de nuestros campos

Los que no somos biólogos ni ingenieros agrícolas ignoramos muchas cosas que cuando nos las cuentan por primera vez nos hacen abrir la boca y exclamar. Yo no sabía que (se estima que) hay más de 600.000 especies de avispas parásitas, muchas más especies que de escarabajos. La mayoría de estas avispas son minúsculas pero tienen un importantísimo papel en el control natural de las plagas de insectos que azotan los ecosistemas naturales y los campos agrícolas. El Departamento de Agricultura de los EEUU estima que las avispas parásitas reducen los costes agrícolas de EEUU en al menos 20 mil millones de dólares anuales gracias a su control de especies invasoras. Los ingenieros agrícolas desearían poder domesticar a las avispas parásitas. Para lograrlo es necesario conocer en detalle su genoma. Pero el genoma de qué avispa si hay cientos de miles diferentes. Un consorcio de 157 investigadores decidió estudiar el genoma de tres especies de avispas parásitas del género Nasonia (Nasonia vitripennis, N. giraulti, y N. longicornis) y han publicado sus resultados en la prestigiosa revista Science. Nos lo cuenta de forma magistral Elizabeth Pennisi, “Entomology: The Little Wasp That Could. The sequencing of the genome of a parasitoid wasp promises to bring wider recognition to these tiny, underappreciated insects that play a crucial role in natural ecosystems and in agriculture,” Science 327: 260-262, 15 January 2010, que se hace eco del artículo técnico The Nasonia Genome Working Group, “Functional and Evolutionary Insights from the Genomes of Three Parasitoid Nasonia Species,” Science 327: 343-348, 15 January 2010. En español podéis leer la noticia en muchas fuentes, por ejemplo, en Miguel G. Corral, “El genoma de la avispa ‘cobaya’ de laboratorio,” El Mundo, Ciencia, 14 ene. 2010, y en “La avispa Nasonia, nuevo modelo de organismo para controlar plagas agrícolas y enfermedades,” SINC, 14 ene. 2010 [visto en Menéame].

Poco más puedo yo decir de lo ya dicho en los dos artículos que cito en español. Aún así no me resisto a indicar que en el año 2008 (publicado en PNAS) se estudió el código de barras de ADN de 2597 avispas parásitas de 171 especies diferentes y se encontró, para sorpresa de los investigadores, que en realidad había 313 especies diferentes. Por ejemplo, entre todos los ejemplares de la especie Apanteles leucostigmus, se descubrieron 36 especies diferentes. Y hay muchos otros ejemplos. La biodiversidad de las avispas parásitas es mucho mayor de lo que nunca se pensó. Actualmente se han descrito entre 50 y 60 mil especies (se estima que debe haber al menos 10 veces más). Además, el nuevo estudio genético ha descubierto varias cosas realmente curiosas. A mí me ha sorprendido que las avispas del género Nasonia presentan 450 genes que se encuentran en el genoma humano y que no se encuentran en el genoma de las moscas (del vinagre). Salvando las distancias es como si las avispas se parecieran más a los humanos que las moscas. Por eso os incluyo una figura con los resultados filogenéticos publicados en Science. Este árbol filogenético muestra las relaciones evolutivas entre todas las especies cuyo genoma ha sido secuenciado hasta el momento (parte A) y las relaciones entre las 3 especies de avispas parásitas secuenciadas (parte B). Lo dicho, poco más puedo y voy a decir.

Publicado en Nature: Avances en la base genética del cáncer de riñón y la importancia de la epigenética

 

El carcinoma de células renales es el tipo de cáncer de riñón más frecuente en adultos (209 mil nuevos casos al año en el mundo entero y hasta 102 mil muertes). El tumor (las células cancerosas) se encuentran en la capa que recubre unos tubos muy pequeños (túbulos) en el riñón. La genética de este tipo de cáncer es curiosa ya que presenta mutaciones en el gen VHL que no se observan en otros cánceres y muy pocas mutaciones en genes típicos en ellos. Se publicará en Nature el estudio más extenso de mutaciones en un solo tumor realizado hasta la fecha. Los investigadores británicos y norteamericanos han estudiado 101 células, elegidas entre 96 tumores, y han estudiado las mutaciones en 3544 de sus genes que codifican proteínas. Sólo han identificando dos nuevas mutaciones, en los genes SETD2 y JARID1C (KDM5C), y una que se conocía, en el gen UTX, que inactivan genes relacionados con la modificación de las histonas (proteínas en la cromatina nuclear, el entorno proteico de las moléculas de ADN en el núcleo de la célula). El estudio es una nueva muestra de la gran complejidad genética de las células de los tumores y la gran importancia que tiene la epigenética, los factores no genéticos que intervienen en la herencia, en el desarrollo de los cánceres. Los investigadores han encontrado dos fenotipos claramente diferenciados, un 82% de las céulas presentan la expresión de genes asociados a la hipoxia celular (falta de oxígeno) y el resto no las presenta (como muestra la figura). Los investigadores creen que esto indica la presencia de defectos en la maquinaria de reparación del ADN que no han sido capaces de identificar, luego asumen que son epigenéticos. Hay que recordar que la epigenética estudia la trasmisión de información hereditaria que no está codificada en el ADN sino que corresponde al gran número de proteínas que se transfieren a través de la meiosis o mitosis. La información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. En resumen, este estudio nos recuerda que para combatir el cáncer no sólo habrá que caracterizar el genoma de los diferentes cánceres sino también su epigenoma. Cuanto más sabemos del cáncer, más nos damos cuenta de lo poco que sabemos. Se han hecho eco de esta noticia varios medios, entre ellos Don Powell, del Wellcome Trust Sanger Institute, al que pertenecen parte de los autores, en “Unraveling kidney cancer. Mutations in the genome regulation machinery identified in clear cell renal cell carcinoma,” EurekAlert, 6 Jan. 2010. El artículo técnico es Dalgliesh GL et al., “Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes,” Nature, Published online before print, 6 Jan. 2010.

Secuenciado en China el (borrador del) genoma del (oso) panda gigante

En China están de enhorabuena. Investigadores chinos han logrado secuenciar el genoma de una de las especies animales más carismáticas y más en peligro de extinción del mundo: el (oso) panda gigante. Se estima que quedan sólo 1.600 pandas en libertad. Aunque secuenciar el genoma de un animal todavía no tiene consecuencias directas en las políticas de conservación de especies en peligro, este logro muestra que China domina las tecnologías de secuenciación de última generación. Nos lo cuenta brevemente Brendan Borrell, “China celebrates panda genome. Next-generation sequencing technologies tackle iconic bear,” Nature 762: 833, 17 December 2009. Ruiqiang Li et al., “The sequence and de novo assembly of the giant panda genome,” Nature, Advance online publication 13 December 2009.

Se ha secuenciado el 94% del genoma del panda gigante (Ailuropoda melanoleura), unos 2,25 Gb (gigabases); los autores estiman que los huecos que faltan (0,05 Gb) contienen secuencias repetitivas específicas de los carnívoros. Dicho genoma ha sido comparado con el del hombre y con el del perro (el único carnívoro cuyo genoma había sido secuenciado). La mayoría de los genes se conservan bien entre todos los mamíferos secuenciados hasta ahora. Lo más interesante para mí es que se ha descubierto que el genoma del panda carece de genes específicos para el procesado del bambú, elemento exclusivo de su dieta. La única explicación de esta ausencia es que dichos genes deben estar en la flora microbiana de su intestino (que habrá que estudiar en el futuro para confirmarlo). Poco más podemos decir de la secuenciación del primer genoma de un animal de la familia de los Úrsidos (Ursidae).

La moda de secuenciar el genoma del animal más representativo de un país parece estar extendida por todo el mundo. Por ejemplo, en Australia están secuenciando el genoma del canguro (sería el primer genoma de un marsupial secuenciado) y también el del ornitorrinco. Cualquiera de ellos será noticia el año próximo.

La explicación del “hat-trick” científico de Luis Serrano y la bacteria Mycoplasma pneumoniae

Para los que jugamos a los dardos, un “hat-trick” es cuando un jugador logra tres dianas. Supongo que J. Corbella utiliza su significado futbolístico, un jugador que marca tres goles en un solo partido. En cualquier caso Luis Serrano ha logrado un “´Hat-trick´ científico,” como muy bien nos relata J. Corbella en La Vanguardia, tres, sí, tres artículos en un mismo número de Science [visto en Menéame], que presentan el transcriptoma, metaboloma y proteoma de la bacteria Mycoplasma pneumoniae. Un hecho insólito por partida triple al que yo quise dedicarle una entrada, ayer, pero 24 horas sin Internet, gracias a la “amabilidad” de Orange, no me lo permitieron. Mi idea era contar este gran logro científico desde mi punto de vista, obviamente sesgado por mi formación e inquietudes. Aunque algunos me comparen con Sokal, el que quiera que me lea y el que no, que acuda a otras fuentes.

Por supuesto, en La Vanguardia también lo explican, copiando la noticia de la agencia Europa Press, “Desvelan la complejidad de la vida en la bacteria más pequeña analizada. La ‘Mycoplasma pneumoniae’ podría ayudar a los científicos a determinar la mínima maquinaria celular necesaria para la vida,” 26/11/2009 [también meneada]. A mí me gusta más la versión de El País, algo más europeista, “La vida es más compleja de lo que se esperaba. Investigadores europeos definen los requisitos de funcionamiento de una célula autosuficiente,” 26/11/2009. Faltaría más, mi mujer prefiere la versión de El Mundo, Rosa M. Tristán, “Estudio Español. En busca de una ‘píldora’ con vida. Revelan la complejidad de una célula mínima que podría servir de medicamento,” 26/11/2009. ¿Cuál prefieres tú? Todos los medios se han hecho eco de esta gran noticia… seguro que tú prefieres no seguir leyendo lo que yo pueda contar, en mi ignorancia, al respecto.

Lo que sigue es una traducción libre resumen de la Perspective de Howard Ochman y Rahul Raghavan, “Excavating the Functional Landscape of Bacterial Cells,” Science 326: 1200-1201, 27 November 2009. Obviamente se hacen eco de los tres artículos técnicos de los que uno de los investigadores principales es Luis Serrano: Marc Güell et al., Anne-Claude Gavin, Peer Bork, Luis Serrano, “Transcriptome Complexity in a Genome-Reduced Bacterium,” Science 326: 1268-1271, 27 November 2009; Eva Yus et al., Anne-Claude Gavin, Peer Bork, Luis Serrano, “Impact of Genome Reduction on Bacterial Metabolism and Its Regulation,” Science 326: 1263-1268, 27 November 2009; y Sebastian Kühner et al., Luis Serrano, Peer Bork, Anne-Claude Gavin, “Proteome Organization in a Genome-Reduced Bacterium,” Science 326: 1235-1240, 27 November 2009.

Mycoplasma pneumoniae es una bacteria procariota (sin núcleo) responsable de un 40% de las neumonías, infecciones respiratorias agudas, en niños. Se estima que en el mundo mueren 2 millones de niños al año por esta causa. Para los investigadores en genómica esta bacteria es una de las células más estudiadas ya que su genoma es el más pequeño conocido de una bacteria capaz de autorreplicarse sin ayuda y vivir fuera de un huésped. Ello permite que pueda ser cultivada en laboratorio (in vitro) y que se pueda estudiar la respuesta de su metabolismo ante cambios controlados en su medio de cultivo. Su genoma, de sólo 816.394 nucleóticos (bases), tiene 689 genes codificadores de proteínas (que estén anotados) y sólo 44 moléculas de ARN no codificadoras.

El metabolismo de una bacteria como M. pneumonie se suele comparar con el de la bacteria modelo Escherichia coli. Si un gen particular o una vía metabólica está ausente en el genoma de la bacteria, se suele asumir que esta bacteria no puede desarrollar dicha función metabólica y por tanto que dicha función no es requisito indespensable para la supervivencia de un organismo. Esta asociación uno a uno entre gen y función es más fe que ciencia, como han demostrado los tres artículos de Luis Serrano y colaboradores en Science. La organización de su red de proteínas (proteoma) y de su red de control de la transcripción (transcriptoma) es mucho más sutil y compleja de lo que se pensaba. Pocos podían pensar que se pareciera tanto a los mecanismos propios de las células eucariotas (con núcleo). Un genoma tan simple y a la vez tan capaz de desarrollar un metabolismo tan complejo. Esta es la gran sorpresa que se ha descubierto con el gran trabajo desarrollado por Serrano y sus colaboradores europeos.

El transcriptoma de este Mycoplasma es analizado en el artículo de Marc Güell et al. quienes han descubierto un transcriptoma muy complejo, similar al de las células eucariotas. Han encontrado 117 nuevos genes de ARN no codificantes,  identificado 341 operones, 139 de los cuales son policistrónicos (contienen más de un gen) y, para su sorpresa, observado que estos operones se dividen en 447 unidades de transcripción más pequeñas. El resultado es una maquinaria de control de la transcripción del genoma mucho más complicada de lo que se esperaba, ya que las bacterias con genomas pequeños se pensaba que tenían muy pocos factores de transcripción. 

El nuevo póster que todo biológo querrá tener colgado en su pared.

El metaboloma de M. pneumoniae es analizado en el artículo de Eva Yus et al. quienes han reconstruido la red metabólica de esta bacteria utilizando un “curado” manual basado en toda la información bioquímica, estructural y computacional disponible. Dicha red les ha permitido determinar el medio de cultivo mínimo que permite mantener con vida y cultivar a esta bacteria. La red metabólica descubierta contiene 189 reacciones químicas catalizadas por 129 enzimas que permiten sobrevivir a la bacteria en un medio mínimo que contenga sólo 19 nutrientes esenciales. Comparar las rutas metabólicas de esta bacteria con otras, como las de E. coli, muestra que tiene muchas menos rutas o redundancias, sin embargo, presenta muchas más enzimas que realizan más de una función. Esta multiplicidad funcional está regulada por el complejo transcriptoma encontrado por Marc Güell et al. Sorprende que, aunque siendo mucho más simple, las características generales del metabolismo encontrado son similares a las de otras bacterias, así como su capacidad de adaptarse y responder rápidamente ante cambios en la concentración de metabolitos en su medio.

El proteoma de M. pneumoniae es analizado por Sebastian Kühner et al. y también muestra una complejidad mayor de la esperada. Como ocurre con las células eucariotas, más del 90% de las proteínas solubles de M. pneumoniae son componentes de complejos protéicos, en concreto, 62 homomultiméricos y 116 heteromultiméricos (la mayoría desconocidos hasta ahora). Los investigadores también han estudiado la estructura tridimensional de 484 proteínas, han obtenido imágenes de microscopía electrónica (como la de abajo) y tomogramas celulares que permiten observar la organización y localización de las proteínas dentro de la bacteria. Es sorprendente que la red de interacciones entre proteínas se correlaciona pobremente con la organización del genoma y del transcriptoma. Hay genes adyacentes o que se expresan simultáneamente cuyas proteínas asociadas no interactúan entre sí. Inferir toda esta complejidad sólo a partir del genoma parece completamente imposible, más aún teniendo en cuenta el gran número de proteínas multifuncionales encontradas.

¿Cómo la evolución ha sido capaz de lograr un organismo tan simple regulado de una forma tan compleja? La opinión más obvia es que el genoma de esta bacteria ha evolucionado por reducción del número de genes. La acumulación de mutaciones perjudiciales en el genoma ha llevado a que los genes dañados hayan sido eliminados reduciendo así el tamaño del genoma. Conforme los genes se han ido perdiendo, su papel ha sido tomado por los genes restantes, quizás los que cooperaban con ellos en realizar las mismas funciones. Este proceso de sustitución ha conducido a una complicada red de regulación y al desarrollo de nuevas rutas metabólicas. En este sentido, esta bacteria considerada antes como ejemplo ideal de bacteria “simple” en realidad no lo es. Algo parecido puede ocurrir con las bacterias con los genomas más pequeños que existen, como la bacteria simbiótica Hodgkinia cicadicola, con sólo 144 kb (kilobases o miles de nucleótidos), que codifica sólo 15 ARN de transferencia (ARNt) para lograr especificar los 20 aminoácidos que requiere para sintetizar proteínas. Con toda seguridad muchos de dichos ARNt cumplirán funciones múltiples como las observada en el “hat-trick” de Luis Serrano y colaboradores en Science.

El genoma humano se pliega de forma fractal en cada célula

Todos ya lo sabéis. Lo habéis leído en muchos foros. La semana pasada se publicó en Science un artículo que describía la forma fractal del genoma plegado en forma de glóbulo tridimensional dentro de una célula humana. Fue portada de Science y noticia en Nature News por lo que todo el mundo se hizo eco del mismo. Por ejemplo en Nuño Domínguez, “Cómo meter dos metros de ADN en 0,01 milímetros. Un estudio descubre la forma del genoma humano en tres dimensiones,” Público, 09/10/2009 [visto en Menéame]. Yo quería escribir una entrada e ilustraros la misma con la siguiente figura. Poco más de lo dicho ya puedo decir. Luego os dejo sólo con la figura extraída (con retoques) del artículo técnico de Erez Lieberman-Aiden et al. “Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human Genome,” Science 326: 289-293, 9 October 2009. No sé, a veces la pereza me vence. Pero quería dejar constancia de que este artículo me ha parecido muy pero muy interesante. Os recuerdo que la estructura fractal permite poner en contacto cercano genes que han de expresarse de forma conjunta y muestra que el ADN “basura” tiene un papel importantísimo a la hora de posibilitar este plegamiento tan extraordinario (al menos así lo opinaría el mismísimo Mandelbrot).

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Hasta cuándo cada nuevo genoma humano secuenciado se publicará en Nature

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Próximamente se publicará en Nature el análisis del genoma completo de un coreano, llamado AK1, que se une a los genomas publicados de un africano (un Yoruba), dos individuos de origen europeo (James Watson y Craig Venter) y al de un chino (aparte del genoma de referencia NCBI obtenido por el Proyecto Genoma Humano). Entiendo que cada uno se ha obtenido con técnicas de secuenciación genómica diferentes y que comparar dichos genomas puede tener repercusiones clínicas y antropológicas, pero se me antoja que, como secuenciar un genoma completo cada día es más barato, llegará pronto el día en que este tipo de artículos ya no se puedan publicar en revistas del prestigio e impacto de Nature. Tiempo al tiempo. Para los interesados el artículo técnico es Jong-Il Kim et al. “A highly annotated whole-genome sequence of a Korean individual,” Nature advance online publication, 8 July 2009.

La verdad, yo no tengo mucho más que decir sobre este artículo. Un genoma más, algo importante ahora que hay pocos. En mi opinión de ignorante, comparar el número de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) entre genomas de origen étnico diferente me parece poco interesante. Así que os dejo con las palabras de los propios autores, quizás de interés para algún biólogo experto en secuenciación de genomas.

We have obtained the genome sequence of a Korean individual by a unique combination of whole-genome shotgun sequencing, targeted BAC sequencing, and custom-designed high-resolution array CGH. This combination of approaches improved the accuracy of SNP, indel and CNV detection, and will assist in the assembly of contiguous sequences. Agreement on technical standards for individual genome sequences will aid in comparisons between genomes and, ultimately, to associations with phenotypic differences.”

PD: Los interesados en saber algo más de lo que aporta este nuevo genoma pueden recurrir a Gonzalo Casino, “Secuenciado el quinto genoma humano. Los genes asiáticos se parecen más a los europeos que los africanos,” El País, 08/07/2009. Los interesados en leer los comentarios en Menéame aquí tienen el enlace aunque muchos están enfocados en la línea del racismo.

Biología de sistemas en acción: observar 1020 proteínas en tiempo real

La biología de sistemas trata de entender el funcionamiento de la célula viva. Su complejidad es terrible. Se estima que el genoma humano tiene unos 25000 genes codificadores de proteínas. En cualquiera de nuestras células, ahora mismo, están expresadas miles de genes y otras tantas proteínas están actuando cual instrumentos de una orquesta bien afinada. También hay cientos de metabolitos y miles de ácidos nucleicos (ARN no codificantes).

dibujo20081122sciencecellPara entender un sistema bioquímico tan complejo como la célula hay que verlo en acción. Las técnicas de análisis bottom-up (de lo simple a lo complejo) difícilmente pueden “ver” las complejas interacciones del sistema en su conjunto. Se requieren técnicas que nos permitan ver “en tiempo real” el funcionamiento simultáneo de las decenas de miles de moléculas responsables del correcto funcionamiento celular. ¿Es una utopía? No, ni mucho menos. Los avances en biología de sistemas son increíbles, como nos informa Jocelyn Kaiser, “Cast of 1000 Proteins Shines in Movies of Cancer Cells,” Science 322: 1176-1177, 21 November 2008 . Biólogos de sistemas liderados por Uri Alon del Weizmann Institute of Science, en Rehovot, Israel, han logrado visualizar unas 1000 proteínas humanas en acción simultánea en una célula cancerígena gracias a las técnicas de marcadores fluorescentes (Nobel de Química este año): A.A. Cohen et al. “Dynamic Proteomics of Individual Cancer Cells in Response to a Drug,” Science, Published Online November 20, 2008 . 

El grupo de Alon infectó células de cáncer de pulmón con retrovirus que contenían en su ADN genes de proteínas fluorescentes. Estos virus introdujeron su ADN aleatoriamente en el de las células marcando muchas proteínas de forma fluorescente. Los investigadores aislaron dichas proteínas e identificaron 1020 proteínas marcadas. Decidieron estudiar cómo afectan medicinas anticancerígenas a estas células. Gracias a un microscopio con una cámara de video pudieron estudiar la fluorescencia en una colonia de 12 células durante 48 horas y su reacción a diferentes fármacos. Todo un logro que pasará a la historia de la biología de sistemas.

Desde un punto de vista práctico, el logro les ha permitido identificador dos proteínas que diferencian a las células que sobreviven al tratamiento farmacológico de las que perecen, lo que sugiere nuevas estrategias terapéuticas contra este tipo de cáncer.

¿Para cuándo se podrán las, digamos, 10000 proteínas en acción simultánea en una sola célula? Al ritmo actual de avances científicos en biología, posiblemente en menos de un lustro.