Sábado, reseña: “Mala Farma” de Ben Goldacre

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Me gustó “Mala Ciencia,” un libro fresco y necesario. El nuevo libro de Ben Goldacre, “Mala Farma,” editado por Paidós Contextos, sigue el mismo camino, pero lo lleva hasta el extremo. Quizás demasiado. Un libro recomendable para estudiantes de medicina y profesionales de la salud, pero que puede dejar un mal sabor de boca a los que somos pacientes potenciales. Goldacre en “Mala Farma” se recrea en la hipérbole, una figura retórica poco habitual en el ensayo de divulgación científica. En mi opinión, la hipérbole resulta un poco desagradable en un texto de 380 páginas. La verdad, no puede ser verdad que todo sea tan malo como lo pinta Goldacre en su libro. Su recopilación de casos (muchos poco conocidos) muestran una situación de la medicina y la farmacología tan escandolosa que el inexperto como yo llega a la conclusión de que no puede ser todo tan malo como lo pinta Goldacre en “Mala Farma.” Por supuesto, espero no equivocarme.

En el primer capítulo se trata el problema de los “Datos que faltan.” La ciencia funciona a base de contrastar hipótesis; cuando uno propone una hipótesis para explicar un fenómeno físico y realiza una experimentación para ratificarla, puede que, por  contra, los datos muestren que la hipótesis era incorrecta; en dicho caso, lo normal es que omita publicarlo, por vergüenza y porque publicar resultados negativos es casi imposible. Sin embargo, como nos cuenta Goldacre, en medicina el asunto es más complicado, hay vidas humanas en juego.

“En 2009, se publicó por primera vez un estudio que examinaba en concreto cuántas de esas primeras pruebas clínicas experimentales en seres humanos llega a ver la luz y cuántas quedan ocultas. Reunidos todos los ensayos de este tipo aprobados por un comité deontológico a lo largo de un año, se constató que al cabo de cuatro años [aún no] se habían publicado nueve de cada diez, y transcurridos ocho años, cuatro de cada cinco seguían sin estarlo.” [Páginas 26-27]

En física (y otras ciencias) no hay daños colaterales en pacientes debido a que no se publiquen los resultados negativos (las hipótesis fallidas).

“Dado que los investigadores gozan de total libertad para ocultar los resultados que quieran, los daños a los que se ven expuestos los pacientes son de una magnitud inconmensurable en el campo de la medicina, desde la investigación a la práctica diaria. Los médicos ignoran totalmente los verdaderos efectos de los tratamientos que aplican. ¿Funciona realmente este fármaco o me han ocultado la mitad de los datos? Vaya usted a saber. ¿Vale la pena este costoso fármacoo se han maquillado los datos? Vaya usted a saber. ¿Matará este fármaco a los pacientes? ¿Hay alguna evidencia de que sea peligroso? Vaya usted a saber.” [página 28]

Goldacre destaca la importancia de los metaanálisis realizados por la Colaboración Cochrane, como ya hizo en “Mala Ciencia,” aunque en “Mala Farma” el discurso resulta un poco pesado pues se reiteran los argumentos una y otra vez, como tratando de que hasta el más torpe se entere de lo que se quiere decir.

En el segundo capítulo “¿De dónde salen los nuevos medicamentos?” y en el tercero “Malos organismos reguladores,” Goldacre nos recuerda que “la pela es la pela” (en inglés “money talks”).

“La investigación sobre eficacia comparativa [de fármacos] es crucial, [pero muy costosa]. Barack Obama [actual presidente de EEUU] demostró a muchos académicos y médicos que comprendía [con claridad] los grandes problemas de la sanidad al anunciar [en 2008] que gastaría 1.000 millones de dólares en ensayos clínicos comparativos entre los fármacos que se emplean en los tratamientos más corrientes. […] Porque la investigación sobre eficacia comparada de fármacos es un campo de vital importancia para todos, y en muchos casos la utilidad de averiguar cuál es el fármaco existente que mejor resultado da supera con creces el coste de desarrollar nuevos fármacos.” [páginas 144-145]

En el capítulo cuarto, “Malos ensayos clínicos,” se nos recuerda que hay efectos espurios en los ensayos si se realiza un número muy elevado de análisis o si se dividen los resultados en un número muy grande de subgrupos. Yo destacaría los comentarios de Goldacre sobre el ensayo de un procedimiento quirúrgico llamado endarteriectomía.

Los investigadores “decidieron examinar hasta qué extremo podían poner en práctica esta idea (en broma) dividiendo a los pacientes en la mayor cantidad de subgrupos imaginables. [… En uno de dichos subgrupos] observaron que el beneficio de la cirugía dependía del día de la semana en que había nacido el paciente: sería de imbéciles basar las decisiones clínicas en ese dato. Observaron [también] una maravillosa relación casi lineal entre el mes de nacimiento y el resultado clínico: en los pacientes nacidos en mayo y junio se observó un extraordinario beneficio, pero a medida que corría el calendario el efecto se diluía más y más, hasta que en marzo la intervención tenía visos de ser casi perjudicial. Si estos resultados descubrimientos hubieran sido en relación con una variables biológica plausible, como la edad, el análisis de dicho subgrupo habría sido difícil de ignorar.” [página 193]

El breve capítulo cinco, “Ensayos clínicos más amplios y más sencillos,” da paso al sexto, “Marketing.” Me ha resultado muy pesada la lectura de este capítulo. Yo destacaría el siguiente párrafo sobre el conflicto de intereses: “business is business, science is science.”

“Los científicos están obligados a declarar sus intereses económicos cuando publican un trabajo. Pero los editores [de las revistas científicas] que imponen este requisito a los colaboradores, casi todos se han eximido ellos mismos. Es curioso. La industria farmacéutica tiene unos ingresos de [unos] 600 billones de dólares y compra muchísimo espacio publicitario en las revistas académicas, lo que representa muchas veces el capítulo más importante de sus ingresos.”  [página 274]

Este problema no sólo afecta a los demás médicos, también nos afecta a todos nosotros (si somos médicos o futuros médicos). Goldacre recomienda algo obvio, pero como muchas cosas obvias, que se olvida fácilmente.

“Todos los médicos deben declarar los pagos, obsequios, invitaciones, cursillos formativos, etcétera, a los pacientes, a los colegas y en un registro central.” [página 302]

El epílogo final, “Mejores datos,” resume todo el libro en unas veinte páginas. Su primer párrafo merece ser repetido.

“Estarán abrumados, y no se lo reprocho. Dedicaremos unos instantes a recapitular y a reflexionar sobre cómo se defendería un ejecutivo de la industria para, a continuación, ver cómo arreglar las cosas.” [Página 305].

En resumen, un libro muy bien documentado, con gran número de referencias bibliográficas, pero cuya lectura resulta pesada. Repetir los mismos argumentos una y otra vez no ayuda a entenderlos mejor. Me gustó “Mala Ciencia,” pero no me ha gustado tanto “Mala Farma,” aunque recomiendo su lectura a los médicos y a quienes aspiran a serlo. Seré muy crédulo, pero no me parece que el panorama farmacológico sea tan pésimo como sugiere Goldacre en su libro “Mala Farma.”

Las empresas farmacéuticas afirman que no pueden asumir todos los costos para el desarrollo y aprobación de nuevos fármacos

El costo de desarrollar y aprobar un nuevo fármaco crece y el número de nuevos fármacos aprobados decrece. (C) Science

Los expertos en la industria farmacéutica lo tienen claro: El modelo actual de desarrollo de fármacos, en el que las empresas asumen todos los riesgos y los costos de la búsqueda de nuevos fármacos, desde el tubo de ensayo a los estudios clínicos, ya no es viable. Muchas compañías están tratando de reducir costos mediante la subcontratación de la I+D a empresas de biotecnología y a grupos de investigadores académicos. En un acuerdo típico la empresa financia un proyecto de investigación a cambio del derecho de explotación en exclusiva de todos los fármacos que muestren potencial terapéutico. Muchas compañías farmacéuticas prefieren modificar ligeramente medicamentos ya aprobados cuya patente está a punto de expirar, para volver a solicitarla, en lugar de desarrollar nuevos fármacos más eficaces. La inversión en proyectos innovadores está cayendo, pero los gobiernos están focalizando su atención en promocionar la búsqueda de fármacos para enfermedades raras. Según los expertos en la industria farmacéutica se necesita un nuevo modelo en el que los sectores público y privado actúen en pie de igualdad. También se necesitan nuevas medidas que aceleren el proceso de desarrollo y aprobación de fármacos. Muchas compañías privadas tienen bases de datos con miles de compuestos que han descartado porque aunque son prometedores no se han considerado rentables. La iniciativa pública podría recoger el testigo pero las compañías necesitan una recompensa por colaborar. Nos lo cuenta en bastante detalle Greg Miller, “Is Pharma Running Out of Brainy Ideas? Recent cutbacks raise concerns about the future of drug development for nervous system disorders,” News Focus, Science 329: 502-504, 30 July 2010.

Publicado en PNAS: Lo que le pasa a una píldora en nuestro estómago

Las píldoras que tomamos por vía oral tienen formas y pesos diferentes. Para mejorar su diseño es necesario saber lo que les pasa dentro de nuestro estómago. Bryan Laulicht et al. han utilizado una píldora magnética para estudiar desde el exterior su trayectoria (posición y orientación) dentro del estómago (tanto en perros como voluntarios humanos) y así reconstruir en tiempo real las fuerzas y momentos de fuerza gástricos responsables de sus movimientos antes de pasar al intestino. Cuando la píldora es administrada después de comer, la fuerzas gástricas sobre la píldora son similares en perros y en humanos. Sin embargo, en ayunas, en promedio las fuerzas gástricas en perros son hasta cinco veces mayores que en humanos. El análisis de los campos de fuerza observados permite cuantificar la retención gástrica y gastroenterológica que ayudará al diseño de píldoras gastroretentivas que permiten una liberación lenta y sostenida de fármacos. Además, el estudio es un primer paso hacia la diagnosis de enfermedades y desórdenes de movilidad gástrica. Un trabajo realmente curioso que se ha publicado en Bryan Laulicht et al., “Understanding gastric forces calculated from high-resolution pill tracking,” PNAS 107: 8201-8206, May 4, 2010.

Las compañías farmacéuticas cada día menos interesadas en preservar la biodiversidad

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Siempre se ha dicho que las grandes compañías farmacéuticas estaban muy interesadas en conservar la biodiversidad de regiones en peligro como la Cuenca Amazónica. Un artículo de opinión publicado en Science nos sugiere que cada día están menos interesadas en sustancias y compuestos derivados de productos naturales, como muestra el declive de patentes de este tipo de productos por parte de la industria farmacéutica en los últimos 15 años (p.ej. ha caído un 30% entre 2001 y 2008).  Los autores creen que es un error ya que las nuevas técnicas de ingeniería genética, ingeniería metabólica y biología sintética, entre otras, permitirán descubrir de forma mucho más eficiente que en el pasado nuevos medicamentos basados en productos naturales. Nos lo cuentan en Jesse W.-H. Li, John C. Vederas, “Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an Endless Frontier?,” Science 325: 161-165, 10 July 2009.

Dibujo20090715_amazonia_peru_pabaya_plantas_medicinalesEl modelo de negocio de las farmacéuticas tiene que cambiar. Muchas han concentrado el grueso de sus beneficios en unos pocos productos. Por ejemplo, solo 8 productos son responsables del 58% de las ventas anuales del gigante Pfizer con un montante total 44.000 millones de dólares en 2007. Además, el mercado de las farmacéuticas especializadas en la fabricación de genéricos, que ni investigan ni desarrollan nuevas medicinas, que solo esperan a que las patentes de medicinas expiren para poderlas fabricar sin pagar derechos, está generando una gran competencia contra las farmacéuticas convencionales, habida cuenta de que los sistemas sanitarios de los países occidentales desean reducir costes a toda costa. Por ejemplo, en los próximos 4 años el 25% de las medicinas del mercado de EE.UU. se encontrará en esta situación, con patente liberada.

Las grandes farmacéuticas eran los “reyes del mambo.” Pero en el “país de jauja” les están complicando la vida. Cada día que pasa patentar productos naturales es más difícil. Extraer el principio activo de una planta medicinal a veces es muy difícil, pero al menos tan difícil es determinar si dicho principio activo es una sustancia desconocida (y por tanto patentable) o no. Además, uno de los problemas más urgentes en la farmacología actual es encontrar nuevos medicamentos para luchar contra los microorganismos que se han vuelto resistentes a los medicamentos actuales. En lugar de buscar productos naturales radicalmente diferentes, muchas farmacéuticas prefieren buscar sustancias análogas al medicamento ya conocido que se pueden fabricar con técnicas de biología sintética, algo mucho más barato y que puede ser apoyado por herramientas bioinformáticas.

Los autores del artículo opinan que, aunque la industria no favorece actualmente el desarrollo de nuevas medicinas a partir de productos naturales, los recursos que ofrece la Naturaleza son tan amplios, casi ilimitados, que merece la pena seguir aprovechando la biodiversidad para descubrir nuevas panaceas farmacológicas.

El efecto de no ir en ayunas ante una analítica clínica

¿Es necesario ir en ayunas a un análisis de sangre? Buena pregunta que wochi contesta aludiendo al siguiente listado de análisis que requieren y que no requieren ayuno. ¡¿Qué hay de verdad en esto?! Visto a través de Menéame, donde los comentarios merecen una buena lectura.

Muchos médicos afirman que los niveles de azúcar y colesterol cambian en función de lo que se haya comido “justo antes” del análisis y no reflejan correctamente los valores propios (mejor observados en ayuno). Por supuesto, la ingesta de comida previa al análisis afecta al nivel de glucosa, que sí se ve fuertemente afectado, como es natural. Sin embargo, los daneses A. Langsted, J.J. Freiberg, B.G. Nordestgaard, “Fasting and Nonfasting Lipid Levels: Influence of Normal Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and Cardiovascular Risk Prediction,” Circulation 118: 2047-2056, 2008, muestran que los niveles en sangre de lípidos, lipoproteínas y apoliproteínas prácticamente no cambian en un análisis clínico si se toma comida “normal” antes del análisis (por ejemplo, un desayuno mediterráneo). Estudiaron más de 33 mil personas en Copenhagen. Por ejemplo, los cambios tras comer respecto a ayunar en sustancias como el colesterol fueron muy pequeños, menores de -0.2 mmol/L para el LDL y menores de -0.1 mmol/L para el HDL, o para los triglicéridos, menores de +0.3 mmol/L.

Sin embargo, otro estudio reciente de los norteamericanos Steven R. Craig, Rupal V. Amin, Daniel W. Russell, Norman F. Paradise, “Blood Cholesterol Screening: Influence of Fasting State on Cholesterol Results and Management Decisions,” Journal of General Internal Medicine 15: 395-399, 2000 , sólo de 181 pacientes, muestra que los niveles de colesterol se pueden predecir en el 95% de los casos tanto si se ayuna (al menos 12 horas sin comer) como si no se ayuna antes del análisis clínico. En el 5% restante indican que es más fiable el dato en ayuno, por lo que recomiendan que se siga exigiendo ayunar antes de los análisis clínicos.

El nulo efecto del ayuno en la medida de los triglicéridos también se muestra en los estudios comentados en Paul M Ridkera, “Fasting versus Nonfasting Triglycerides and the Prediction of Cardiovascular Risk: Do We Need to Revisit the Oral Triglyceride Tolerance Test?,” Clinical Chemistry 54: 11-13, 2008 .

Estos y otros estudios muestran que ciertos análisis químicos se ven afectados muy poco por haber o no ayunado (se recomienda entre 8 y 12 horas de ayuno, caso de ayunar), sin embargo, también nos muestran que el médico que ha de interpretar el análisis debe saber si se realizó el análisis en ayuno o no. Esta información es importante para integrar e interpretar toda la información del análisis.

Como la mayoría de los médicos están acostumbrados a interpretar los análisis clínicos de personas en ayuno, no debemos saltarnos “a la torera” la recomendación de ayuno y siempre que lo hagamos debemos informar a nuestro médico de que lo hemos hecho. Si no, podemos caer en el 5% de casos de análisis mal interpretados debido a no haber respetado el ayuno.

Como recomienda muy bien wochi en su comentario, siempre debemos consultar con nuestro médico todas las acciones que deseemos tomar (como no ayunar antes de un análisis clínico). Nunca debemos tomarlas de muto propio. Cuanto más sepa nuestro médico mejor será su diagnóstico. Y por supuesto, pregúntale a tu médico, que te explique todas tus dudas. No le tengas miedo. No te quedes con la duda.

Recuerda, la Internet y Google te dirán lo que quieras oír, no lo que necesitas oír. No le preguntes a la Internet y a Google por tus enfermedades, pregúntale a tu médico y éste no te convence, busca una segunda opinión (algunos médicos no tienen don de gentes).

Biología de sistemas en acción: observar 1020 proteínas en tiempo real

La biología de sistemas trata de entender el funcionamiento de la célula viva. Su complejidad es terrible. Se estima que el genoma humano tiene unos 25000 genes codificadores de proteínas. En cualquiera de nuestras células, ahora mismo, están expresadas miles de genes y otras tantas proteínas están actuando cual instrumentos de una orquesta bien afinada. También hay cientos de metabolitos y miles de ácidos nucleicos (ARN no codificantes).

dibujo20081122sciencecellPara entender un sistema bioquímico tan complejo como la célula hay que verlo en acción. Las técnicas de análisis bottom-up (de lo simple a lo complejo) difícilmente pueden “ver” las complejas interacciones del sistema en su conjunto. Se requieren técnicas que nos permitan ver “en tiempo real” el funcionamiento simultáneo de las decenas de miles de moléculas responsables del correcto funcionamiento celular. ¿Es una utopía? No, ni mucho menos. Los avances en biología de sistemas son increíbles, como nos informa Jocelyn Kaiser, “Cast of 1000 Proteins Shines in Movies of Cancer Cells,” Science 322: 1176-1177, 21 November 2008 . Biólogos de sistemas liderados por Uri Alon del Weizmann Institute of Science, en Rehovot, Israel, han logrado visualizar unas 1000 proteínas humanas en acción simultánea en una célula cancerígena gracias a las técnicas de marcadores fluorescentes (Nobel de Química este año): A.A. Cohen et al. “Dynamic Proteomics of Individual Cancer Cells in Response to a Drug,” Science, Published Online November 20, 2008 . 

El grupo de Alon infectó células de cáncer de pulmón con retrovirus que contenían en su ADN genes de proteínas fluorescentes. Estos virus introdujeron su ADN aleatoriamente en el de las células marcando muchas proteínas de forma fluorescente. Los investigadores aislaron dichas proteínas e identificaron 1020 proteínas marcadas. Decidieron estudiar cómo afectan medicinas anticancerígenas a estas células. Gracias a un microscopio con una cámara de video pudieron estudiar la fluorescencia en una colonia de 12 células durante 48 horas y su reacción a diferentes fármacos. Todo un logro que pasará a la historia de la biología de sistemas.

Desde un punto de vista práctico, el logro les ha permitido identificador dos proteínas que diferencian a las células que sobreviven al tratamiento farmacológico de las que perecen, lo que sugiere nuevas estrategias terapéuticas contra este tipo de cáncer.

¿Para cuándo se podrán las, digamos, 10000 proteínas en acción simultánea en una sola célula? Al ritmo actual de avances científicos en biología, posiblemente en menos de un lustro.