La posible relación de la epigenética con la heterogeneidad intratumoral en el cáncer

Dibujo20130201 Non-synonymous SNVs that are enriched in 2nd and 4nd recipients

Ya hemos hablado en este blog de lo heterogéneas que son las células dentro de un tumor malignos (heterogeneidad intratumoral) en “el cáncer es único y diferente en cada paciente,” 21 ene 2013. La inestabilidad genética inherente al cáncer se cree que produce una heterogeneidad genética y una jerarquía de diferenciación celular en las diferentes poblaciones del tumor. Un nuevo artículo en Science sugiere que puede haber otros mecanismos adicionales, quizás relacionados con la epigenética. Kreso et al. han estudiado la “evolución” de una célula de 10 tumores colorrectales humanos diferentes, las han clonado y luego las han xenoinjertado en ratones. Las mutaciones en 42 genes que se han observado presentan un patrón muy diferente, casi aleatorio, en los diferentes xenoinjertos. Estas variaciones son mayores de lo esperado según los modelos matemáticos y estadísticos de la heterogeneidad genética. Conforme más profundizamos en la dinámica de los tumores más complicados resultan. Nos lo cuentan Andriy Marusyk, Kornelia Polyak, “Cancer Cell Phenotypes, in Fifty Shades of Grey,” Science 339: 528-529, 1 Feb 2013, que se hacen eco del artículo técnico de Antonija Kreso et al., “Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer,” Science 339: 543-548, 1 Feb 2013.

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Francis en ¡Eureka!: La epigenética de la homosexualidad

Dibujo20121215 sexual dimorphism signaling pathway - old theory - new theory

Mi charla sobre el bosón de Higgs en Málaga ha tenido mi mente ocupada todo el fin de semana y he olvidado enlazar el audio de mi sección ¡Eureka! en La Rosa de los Vientos, Onda Cero. Si te apetece escuchar el audio, sigue este enlace. Como siempre, una transcripción libre y extendida del audio.

Esta semana se ha publicado una nueva hipótesis para explicar la homosexualidad. ¿Por qué los científicos tienen tanto interés en explicar la homosexualidad? Para la teoría de la evolución de Darwin, la homosexualidad parece un misterio, ya que los homosexuales no suelen tener descendencia, con lo que no pueden transmitir su condición sexual a sus descendientes. La homosexualidad no es un rasgo que sólo se observa en humanos, también se da en muchos animales (desde delfines a escarabajos, pasando por murciélagos y peces cebra); hay machos que se comportan como hembras y hembras como machos. En la mayoría de los animales se observan comportamiento bisexual, con lo que el fenotipo puede transmitirse a  los descendientes. Pero también se conocen animales homosexuales exclusivos, como los cisnes, los carneros (ovejas), e incluso en algunos peces. No parece fácil explicar por qué la selección natural o la selección sexual ha favorecido la conservación de este carácter sexual a lo largo de la evolución.

Sobre la homosexualidad exclusiva en los carneros domésticos recomiendo leer Charles E. Roselli, Fred Stormshak, “The neurobiology of sexual partner preferences in rams,” Hormones and Behavior 55: 611–620, 2009. No hay evidencia hormonal en el útero; por ejemplo, Tuck C. Ngun et al., “The genetics of sex differences in brain and behavior,” Frontiers in Neuroendocrinology 32: 227–246, 2011.

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Se publica en Nature el primer ejemplo de herencia epigenética de la longevidad durante tres generaciones

La epigenética estudia los rasgos que se heredan pero que no están codificados en los genes; estos rasgos afectan a la cromatina nuclear, tanto a la metilación del ADN como a ciertas marcas en las histonas que indican cómo se pliega el ADN en los cromosomas. Todas las células de nuestro cuerpo comparten el mismo genoma, pero su epigenoma, que especifica qué genes se expresan, es muy diferente. Muchos rasgos epigenéticos se borran entre generaciones, debido a su reprogramación en las células germinales, pero no todos. El nuevo artículo en Nature muestra que ciertas marcas epigenéticas asociadas a la longevidad son heredadas hasta durante tres generacions en el nemátodo Caenorhabditis elegans. En concreto, ciertas marcas epigenéticas en el complejo H3K4me3 (agregado de tres grupos metilo a la lisina 4 en la cola de la histona H3). Además, se ha observado que la expresión de los genes responsables del borrado y de la reprogramación de estas marcas está controlada por un complejo formado por las enzimas ASH-2, WDR-5 y SET-2 (o sus correspondientes genes). A partir de este estudio se concluye que la manipulación controlada de ciertos modificadores de la cromatina en los padres permite inducir una memoria epigenética de la longevidad en sus descendientes hasta durante tres generaciones (hijos, nietos y bisnietos). Los autores del estudio van más allá y sugieren que las modificaciones del complejo H3K4me3 de los padres podrían afectar a alguna enzima (proteína) o ribozima (ARN) aún no identificada que sean heredados y provoquen los cambios observados en la longevidad. La importancia de este estudio es que el sistema de regulación del complejo H3K4me3 está bien conservado desde los nemátodos hasta los humanos, luego estos resultados podrían tener repercusiones en el estudio de la longevidad en mamíferos (y quizás en humanos). El artículo técnico es Eric L. Greer et al., “Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans,” Nature, Published online 19 October 2011.