Hacia las bases genéticas de la relación entre tabaco y cáncer de pulmón

El motor del cáncer son las mutaciones del ADN. Más de mil millones de personas en el mundo fuman tabaco. Los fumadores tienen un riesgo de padecer cáncer de pulmón 20 veces mayor que los no fumadores. El humo del tabaco deposita cientos de sustancias químicas en las vías aéreas y en los pulmones. Más de 60 de dichas sustancias son mutágenos que se acoplan al ADN y lo modifican químicamente, provocando cáncer (son sustancias carcinogénicas). En media, el cáncer de pulmón se desarrolla tras 50 años-paquete, donde un año-paquete corresponde a 7300 cigarrillos, o un paquete, 20 cigarrillos, diario. Se estima que se produce una mutación por cada 15 cigarillos fumados. Se cree que el cáncer se desarrolla cuando estas mutaciones inactivan varios genes supresores de tumores, como TP53, en el 80–90% de los casos, RB1, en el 60–90% de los casos, PTEN, en el 13% de los casos, y PIK3CA, EGFR y KRAS en menos del 10% de los casos. Las nuevas técnicas de secuenciación genómica de alto rendimiento prometen identificar que mutágenos del tabaco afectan a estos genes así como su contribución relativa. Un primer estudio en esta línea ha sido aceptado en Nature. Los investigadores han secuenciado el genoma de un linaje de células que aparece en los tumores pulmonares, llamadas NCI-H209, con objeto de determinar las mutaciones asociadas con fumar tabaco. Han identificado 22.910 sustituciones de bases, incluyendo 134 en exones, regiones del gen que codifican proteínas. Por ejemplo, en algunas células han encontrado genes reordenados y duplicados en el cromosoma 8, en concreto el gen CHD7. El artículo técnico es Erin D. Pleasance et al., “A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure,” Nature, Advance online publication 16 December 2009.

Este artículo es gran primer paso hacia la caracterización genética de las células cancerígenas y muestra la potencia de este tipo de estudios a la hora de identificar los efectos del tabaco sobre nuestra salud. La potencia de estas técnicas se ve ratificada por un estudio similar, también ha sido aceptado en Nature, sobre el estudio de las mutaciones en las células cancerígenas. Investigadores de la empresa Illumina han secuenciado el genoma de dos células de un hombre de 43 años afectado por un melanoma maligno, una de su tumor, de tipo COLO-829, y otra de tipo linfoblastoide. La comparación entre sus genomas ha permitido obtener un catálogo detallado de las mutaciones observadas, en concreto, 33.345 sustituciones de bases somáticas. Los interesados en los detalles técnicos pueden recurrir a Erin D. Pleasance et al., “A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome,” Nature, Advance online publication 16 December 2009.

PS: Los interesados disfrutarán de Malén Ruiz de Elvira, “Cada 15 cigarrillos, una mutación en un fumador,” El País, 16/12/2009 [visto en Menéame]. El Servicio de Información y Noticias Científicas, SINC, también nos comenta estos dos nuevos artículos en Nature en “Dos nuevas investigaciones descifran los genomas de los cánceres de pulmón y de piel,” SINC, 16.12.2009 [también visto en Menéame].

El cáncer se puede transmitir de la madre al feto (incluso si no le ha sido diagnosticado aún)

Tumor de leucemia encontrado en la hja (der.) y células afectadas identificadas como clones de las de la madre (izq.).

Tumor de leucemia encontrado en la hja (der.) y células afectadas identificadas como clones de las de la madre (izq.).

El cáncer se desarrolla cuando ciertas células de nuestro cuerpo dejan de regular su crecimiento y empiezan a dividirse sin control. Un nuevo estudio ha encontrado pruebas de la transmisión de células cancerígenas de la madre al feto mientras éste se encuentra en el útero. Takeshi Isoda et al. han utilizado técnicas genéticas para mostrar, por primera vez, y sólo en un caso, la transmisión del cáncer de la madre al feto. Una célula cuyo genoma la marca como cancerígena que presenta la misma marca en madre e hijo. La madre, de 28 años, no sabía que tenía cáncer cuando se produjo el contagio a su hija siendo feto. A la madre se le diagnosticó leucemia. La niña también presentó el mismo diagnóstico (con 11 meses de edad).  Un análisis genético reveló una coincidencia del genoma de una de las células cancerígenas de la madre y de la niña (son células clones). Un análisis de la sangre del bebé mostró que estaba ya contagiada al nacer. Un análisis genético reveló que las células cancerígenas de la niña que recibió de su madre presentaban un defecto genético (pérdida de ciertos genes) que les permitió engañar al sistema inmunológico de la niña y con ello atravesar las barreras de protección de la placenta. Un artículo, que si bien se basa sólo en un único caso, da escalofríos sólo de pensarlo: la transmisión del cáncer al feto incluso si la madre no sabe que está enferma. El artículo técnico es Takeshi Isoda e al. “Immunologically silent cancer clone transmission from mother to offspring,” PNAS, Published online before print October 12, 2009.

El español Joan Massagué encuentra una marca genética en las células de cáncer de mama asociadas a las metástasis tardías

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El oncólogo Joan Massagué, Premio Fundación BBVA en Biomedicina 2009, ha descubierto que una proteína promotora del cáncer, llamada Src, ayuda a que las células de los tumores de cáncer de mama puedan sobrevivir durante años en el tuétano de los huesos y provocar metástasis tardías, incluso si se ha extirpado el tumor. Joan Massagué, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, y sus colegas han realizado un estudio bioinformático (minería de datos) de la expresión génica de 615 células de cáncer de mama asociadas a mujeres que han presentado metástasis tardías, encontrando un patrón característico asociado a la activación de la proteína Src. Más aún, utilizando ratones han identificado que el papel de dicha proteína es fundamental para la supervivencia “oculta” de las células cancerígenas en el tuétano óseo. En ratones, la reducción por ingeniería genética de la cantidad de proteína Src en las células de los tumores de cáncer de mama reduce su posibilidad de crecimiento y supervivencia en el tuétano óseo, activando una vía metabólica que provoca la muerte de estas células. Es muy pronto para hablar de aplicaciones clínicas, aún así es un gran avance que nos han contado en  “Cancer biology: At rest in the bones,” Research Highlights, Nature 460: 154, 9 July 2009, donde siempre alegra ver el nombre de un compatriota (aunque sea un “cerebro fugado” a los EE.UU.). Para los interesados, el artículo técnico es Xiang H.-F. Zhang et al. “Latent Bone Metastasis in Breast Cancer Tied to Src-Dependent Survival Signals,” Cancer Cell 16: 67-78, 7 July 2009.

PS: La noticia ya ha sido publicada en portada en Menéame como “Descubren la molécula que ayuda a las células del cáncer de mama a sobrevivir en la médula ósea.”

Biología de sistemas en acción: observar 1020 proteínas en tiempo real

La biología de sistemas trata de entender el funcionamiento de la célula viva. Su complejidad es terrible. Se estima que el genoma humano tiene unos 25000 genes codificadores de proteínas. En cualquiera de nuestras células, ahora mismo, están expresadas miles de genes y otras tantas proteínas están actuando cual instrumentos de una orquesta bien afinada. También hay cientos de metabolitos y miles de ácidos nucleicos (ARN no codificantes).

dibujo20081122sciencecellPara entender un sistema bioquímico tan complejo como la célula hay que verlo en acción. Las técnicas de análisis bottom-up (de lo simple a lo complejo) difícilmente pueden “ver” las complejas interacciones del sistema en su conjunto. Se requieren técnicas que nos permitan ver “en tiempo real” el funcionamiento simultáneo de las decenas de miles de moléculas responsables del correcto funcionamiento celular. ¿Es una utopía? No, ni mucho menos. Los avances en biología de sistemas son increíbles, como nos informa Jocelyn Kaiser, “Cast of 1000 Proteins Shines in Movies of Cancer Cells,” Science 322: 1176-1177, 21 November 2008 . Biólogos de sistemas liderados por Uri Alon del Weizmann Institute of Science, en Rehovot, Israel, han logrado visualizar unas 1000 proteínas humanas en acción simultánea en una célula cancerígena gracias a las técnicas de marcadores fluorescentes (Nobel de Química este año): A.A. Cohen et al. “Dynamic Proteomics of Individual Cancer Cells in Response to a Drug,” Science, Published Online November 20, 2008 . 

El grupo de Alon infectó células de cáncer de pulmón con retrovirus que contenían en su ADN genes de proteínas fluorescentes. Estos virus introdujeron su ADN aleatoriamente en el de las células marcando muchas proteínas de forma fluorescente. Los investigadores aislaron dichas proteínas e identificaron 1020 proteínas marcadas. Decidieron estudiar cómo afectan medicinas anticancerígenas a estas células. Gracias a un microscopio con una cámara de video pudieron estudiar la fluorescencia en una colonia de 12 células durante 48 horas y su reacción a diferentes fármacos. Todo un logro que pasará a la historia de la biología de sistemas.

Desde un punto de vista práctico, el logro les ha permitido identificador dos proteínas que diferencian a las células que sobreviven al tratamiento farmacológico de las que perecen, lo que sugiere nuevas estrategias terapéuticas contra este tipo de cáncer.

¿Para cuándo se podrán las, digamos, 10000 proteínas en acción simultánea en una sola célula? Al ritmo actual de avances científicos en biología, posiblemente en menos de un lustro.

Para qué estudiar la relación entre los rasgos de las caras de las personas y sus enfermedades

Las manchas del iris del ojo indican a los iridólogos nuestra predisposición a ciertas enfermedades. Las líneas de la mano indican a los quiromantes algo parecido. La cara es el espejo del alma y muchos afirman ver nuestro estado de salud en nuestra propia faz. Sin embargo, para muchos esto es pseudociencia. ¿Quién dedicaría cientos de millones de euros a estudiar las correlaciones entre estos fenotipos y nuestra salud?

Para la mayoría es obvio, hoy en día, que nuestra predisposición a ciertas enfermedades está escrita en nuestros genes. Para la mayoría es obvio que conocer el ADN de cada uno de nosotros permitirá ahorrar miles de millones de euros a los sistemas sanitarios de los países occidentales. Es por ello que se invierten miles de millones de euro en estudiar técnicas para secuenciar genomas humanos de forma ultrarrápida. Hoy todos tenemos móvil. Muchos creen que en unos años todos llevaremos encima un pequeño chip con nuestro ADN grabado. Y muchos otros creen que estaremos dispuestos a pagar su coste (igual que pagamos lo que cuesta nuestro televisor o nuestro ordenador personal).

El número de genomas humanos secuenciados completamente se acaba de doblar (ya hay 6) como nos cuenta Elizabeth Pennisi, “Number of Sequenced Human Genomes Doubles,” Science, 322: 838, 7 November 2008 . Hace menos de una década costó cientos de millones de dólares secuenciar un único genoma humano. Esta semana se han publicado el primer genoma de un africano, el primero de un asiático y el primero de un enfermo de cáncer. Sólo cuatro genomas publicados de individuos anónimos, aunque ya algunos famosos también tienen su genoma secuenciado como J. Craig Venter y James Watson. Estos genomas han costado entre 250 y 500 mil dólares cada uno. El costo seguirá bajando y varias compañías tienen como objetivo bajarlo a unos “ridículos” 1000 dólares por ADN.

Intersección entre conjuntos de SNP entre 3 genomas.

Intersección entre conjuntos de SNP entre 3 genomas.

Estos nuevos genomas, todavía a alto coste, son la base para estudios de la variabilidad genética entre poblaciones humanas y para identificar variaciones relacionadas con la predisposición a enfermedades. Especial interés tienen las cambios de un sólo nucleótico (SNP) y las variaciones estructurales en secuencias duplicadas dentro del propio ADN. Actualmente, se conocen millones de estas variantes y su análisis bioinformático está entre las prioridades en el campo de la genética médica.

Richard Wilson y sus colaboradores de la Washington University School of Medicine, en St. Louis, Missouri, han secuenciado los genomas de una célula de un tumor y una célula normal en una mujer que sufre leucemia mielogénica aguda (AML), Timothy J. Ley et al. “DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome,” Nature, 456: 66-72, 6 November 2008 . La diferencia entre ambos genomas es muy pequeña, menor del 3% de los SNP encontrados. Entre todos los SNP encontrados, los investigadores han destacado 10 como “aparentemente” únicos y característicos de estas células tumorales. Wilson afirma, “creo que no se nos ha escapado ninguno más.” Dos aparecen en genes asociados a la leucemia, pero los ocho restantes apuntan a nuevos candidatos a genes asociados con la leucemia. Estudios similares con otros cánceres no tardarán en llegar y prometen revolucionar nuestro conocimiento sobre las bases genéticas de los diferentes (cientos) tipos de cáncer.

David R. Bentley y sus colaboradores de la empresa británica Illumina Cambridge Ltd. (antes Solexa Ltd.), han secuenciado el genoma de un nigeriano de la tribu de los Yoruba (ver figura), básicamente para demostrar sus avances en la tecnología de secuenciación automática de genomas, David R. Bentley et al. “Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry,” Nature, 456: 53-59, 6 November 2008 . Han necesitado 8 semanas y unos 250.000 dólares. Lo que no es mucho. Las tecnologías de secuenciación masivamente paralela permitirán convertir la secuenciación del genoma en una herramienta clínica imprescindible en el futuro, proclaman los autores, obviamente mostrando que son parte interesada en ello. 

Jiang Wang del Beijing Genomics Institute, en Shenzhen, China, y sus colegas han secuenciado el genoma de un hombre chino de Han, Jun Wang et al. “The diploid genome sequence of an Asian individual,” Nature, 456: 60-65, 6 November 2008 . Mientras que el africano mostraba unos 4 millones de SNP, de los cuales 1 millón eran nuevos, el genoma del chino muestra unos 3 millones de los cuales 417.000 son nuevos. Como es de esperar, la variación genética por kilobase del africano es mayor que la del chino y que la del caucásico (secuenciado por el Proyecto Genoma Humano, Nature, 2001, y por Celera Genomics, Science, 2001), dado que sus ancestros se remontan más lejos en la escala evolutiva humana.

La empresa Illumina espera que el costo de secuenciar un genoma baje a unos 10.000 dólares el año que viene y a unos 1000 dólares en un lustro. La competencia entre varias empresas del sector a nivel mundial garantizará que cumplan con sus objetivos. El problema ahora es otro, ¿cómo interpretar clínicamente los datos ofrecidos por un genoma dado? ¿Para qué sirve conocer un genoma? Ahora mismo, para lo mismo que sirve la quiromancia (lectura de las manos) o la iridología (lectura del iris) o la intución de nuestra abuela (“niño qué mala cara tienes”). Ahora mismo, para nada. Dentro de unas décadas, la mayoría espera que sirva para mucho. ¿Se cumplirán sus expectativas?