Qué matemáticas deberían aprender los biólogos, ecuaciones diferenciales o álgebra abstracta

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Un biólogo estudia estadística y un poco de cálculo. Los avances en la biología de moda, la biología sistémica (biología de sistemas), requieren un conocimiento de matemáticas más avanzado. El futuro de la biología son los biólogos cuantitativos. ¿Qué matemáticas debe estudiar un biólogo? No está nada claro. Muchos creen que debe dominar el campo de las ecuaciones diferenciales (al menos las ordinarias). Otros abogan por álgebra abstracta y teoría (abstracta) de redes. Entre estos últimos se encuentra Raina Robeva y Reinhard Laubenbacher con su artículo “Mathematical Biology Education: Beyond Calculus,” Education Forum, Science 325: 542-543, 31 July 2009 (es obligado leerse la información suplementaria). El interés actual en reformar la educación biológica también nos lo presenta Jeffrey Mervis, “Universities Begin to Rethink First-Year Biology Courses,” Science 325: 527, 31 July 2009. La (bio)informática y la matemática (biológica) computacional son claves en la nueva formación de un biólogo, como nos recuerdan Pavel Pevzner, Ron Shamir, “Computing Has Changed Biology—Biology Education Must Catch Up,” Science 325: 541-542, 31 July 2009.

Las redes booleanas (que los informáticos estudian como teoría de circuitos combinacionales y secuenciales) podrían ser la matemática del futuro de la biología. Mucho más sencillas de entender que las ecuaciones diferenciales (en especial para alguien con la formación de un biólogo) permiten entender gran parte de la dinámica de las redes metabólicas y de transcripción génica. A lo que aportan los autores yo añadiría la teoría de redes de Petri (muy utilizada en teoría del control de sistemas).

Dibujo20090802_Schematic_lac_operon_regulatory_mechanismsLos autores se centran en el ejemplo de la dinámica del operón de la lactosa (lac), el mecanismo de regulación genética que controla el transporte y el metabolismo de la lactosa (en la figura de la izquierda en el caso de la bacteria procariota E. coli). Este es el ejemplo más estudiado (junto con la glucolisis) de una red modelada por ecuaciones diferenciales, desde el trabajo original de Jacob y Monod que se remonta a 1961. Sin embargo, desde entonces ha sido estudiado con todas las técnicas matemáticas posibles.

La dinámica es sencilla. Cuando hay glucosa pero no hay lactosa, un represor evita que se transcriban los genes lac. El operón está en OFF. Cuando no hay glucosa, pero hay lactosa extracelular que es transportada al interior de la célula por una permeasa, la alolactosa evita que el represor actúa con lo que se produce la transcripción del gen y el operón está en ON. Este sistema es un ejemplo arquetípico de dinámica biestable (que transita entre dos posibles estados). Además, presenta un comportamiento de tipo histéresis. El modelo mediante ecuaciones diferenciales requiere un dominio técnico que abruma a la mayoría de los biólogos.

Un modelo booleano (a la derecha en la figura que encabeza esta entrada) se basa en operadores AND (denotados por el símbolo ∧ ) que modela el efecto conjunto de dos variables en una tercera y operadores OR (denotados por el símbolo ∨) que modela el efecto independiente de dos variables separadas en una tercera. Finalmente, el operador NOT (denotado por el símbolo ¬) indica un efecto negativo de una variable en otra. En un modelo booleano el tiempo es discreto. 

El operón lac se modela mediante una terna de variables booleanas (Mt, Et, Lt) que representan la concentración intracelular de ARN mensajero (Mt), del polipéptido lacZ (Et), y de la lactosa intracelular (Lt) en el tiempo t, que dependen de las concentraciones extracelulares de glucosa (Ge) y lactosa (Le). Por ejemplo, la última ecuación en la figura de arriba, básicamente fL = Lt+1 = ¬Ge,t ∧ Et ∧ Le,t indica que el estado interno de la lactosa en el tiempo t+1 es L=1 si la glucosa (Ge) no está presente pero sí lo están E y Le (en el tiempo t). Para los informáticos este tipo de representación booleana les será muy familiar. Estudiando el grafo de posibles estados a partir de las cuatros posibles entradas a este sistema, (Le,Ge) = (0, 0), (0, 1), (1, 0) y (1, 1), se puede demostrar que este sistema dinámico discreto presenta biestabilidad, dos posibles estados estados correspondientes a (1, 1, 1) y (0, 0, 0), es decir, los estados ON y OFF del operón, respectivamente. Más aún, el modelo booleano muestra que este sistema no presenta comportamiento oscilatorio (ciclos límite), como se puede demostrar rigurosamente con el sistema de ecuaciones diferenciales original.

Por supuesto, los modelos booleanos en tiempo discreto no representan toda la verdad sobre la dinámica ya que no permiten estudiar fenómenos no lineales interesantes como bifurcaciones o catástrofes en la dinámica, de gran interés en la biología moderna. En mi opinión, el biólogo moderno requiere una buena formación en bioinformática y en dinámica de sistemas no lineales.

El español Joan Massagué encuentra una marca genética en las células de cáncer de mama asociadas a las metástasis tardías

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El oncólogo Joan Massagué, Premio Fundación BBVA en Biomedicina 2009, ha descubierto que una proteína promotora del cáncer, llamada Src, ayuda a que las células de los tumores de cáncer de mama puedan sobrevivir durante años en el tuétano de los huesos y provocar metástasis tardías, incluso si se ha extirpado el tumor. Joan Massagué, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, y sus colegas han realizado un estudio bioinformático (minería de datos) de la expresión génica de 615 células de cáncer de mama asociadas a mujeres que han presentado metástasis tardías, encontrando un patrón característico asociado a la activación de la proteína Src. Más aún, utilizando ratones han identificado que el papel de dicha proteína es fundamental para la supervivencia “oculta” de las células cancerígenas en el tuétano óseo. En ratones, la reducción por ingeniería genética de la cantidad de proteína Src en las células de los tumores de cáncer de mama reduce su posibilidad de crecimiento y supervivencia en el tuétano óseo, activando una vía metabólica que provoca la muerte de estas células. Es muy pronto para hablar de aplicaciones clínicas, aún así es un gran avance que nos han contado en  “Cancer biology: At rest in the bones,” Research Highlights, Nature 460: 154, 9 July 2009, donde siempre alegra ver el nombre de un compatriota (aunque sea un “cerebro fugado” a los EE.UU.). Para los interesados, el artículo técnico es Xiang H.-F. Zhang et al. “Latent Bone Metastasis in Breast Cancer Tied to Src-Dependent Survival Signals,” Cancer Cell 16: 67-78, 7 July 2009.

PS: La noticia ya ha sido publicada en portada en Menéame como “Descubren la molécula que ayuda a las células del cáncer de mama a sobrevivir en la médula ósea.”