Francis en #rosavientos: La dermatitis atópica y la piel artificial

Dibujo20131103 artificial skin made by using stem cells

Ya puedes escuchar mi sección ¡Eureka! del programa La Rosa de los Vientos de Onda Cero. Como siempre una transcripción del audio y algunos enlaces.

Esta semana ha sido noticia un estudio sobre la dermatitis atópica cuyo primer autor es un científico sevillano emigrado en EEUU. ¿Qué es lo que se ha descubierto? Gabriel Núñez, investigador sevillano que desde hace años trabaja en la Universidad de Michigan (EE UU), lidera el grupo que ha publicado en Nature el descubrimiento de una molécula liberada por el patógeno estafilococo áureo (Staphylococcus aureus) que induce la dermatitis atópica en ratones. La dermatitis atópica, llamada comúnmente eccema, es una enfermedad de la piel que afecta el cuero cabelludo, la cara y el torso. Se presenta como una reacción similar a una alergia en la piel, que provoca hinchazón, enrojecimiento. Se trata de una enfermedad frecuente en los niños que desaparece en la adolescencia y hay millones de personas en todo el mundo que la padecen. Sin embargo, no se conoce su causa, por lo que su tratamiento es muy difícil.

El artículo técnico es Yuumi Nakamura et al., “Staphylococcus δ-toxin induces allergic skin disease by activating mast cells,” Nature, AOP 30 Oct 2013. Más información en español en “Descubren la molécula que causa dermatitis atópica en ratones,” Agencia SINC, 30 Oct 2013.

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El capitalismo bacteriano

Dibujo20130510 A positive feed-forward circuit steers biofilm formation

Me ha sorprendido que en Nature se hable de “capitalismo bacteriano” en alusión a la semejanza entre el principio “los ricos se hacen más ricos” (que dicen que es propio del capitalismo) y la dinámica de ciertas poblaciones de bacterias. En realidad se trata de un ejemplo de realimentación positiva en la formación de biopelículas bacterianas. Como las hormigas que dejan feromonas a su paso para marcar el rastro del camino que recorren, la bacteria Pseudomonas aeruginosa excreta un polisacárido adhesivo (llamado Psl); los lugares con mayor cantidad de Psl son los lugares donde la biopelícula bacteriana es más gruesa. La razón es un proceso bioquímico de realimentación positiva: las bacterias pasan más tiempo en las áreas más visitadas porque en ellas hay depositada mayor cantidad de Psl y depositan allí una mayor cantidad de Psl por ello. Gracias a este proceso se forman biopelículas bacterianas multicelulares que muestran autoorganización social. La descripción matemática se rige por una ley de potencias (no entraré en más detalles). ¿Para qué puede servir todo esto? Entender el comportamiento de las colonias bacterianas permitirá desarrollar fármacos para evitar infecciones e inhibir la colonización bacteriana. El curioso titular que asocia estos comportamientos bacterianos con el capitalismo es de Ute Römling, “Microbiology: Bacterial communities as capitalist economies,” Nature, News & Views, 08 May 2013, quien se hace eco del artículo técnico de Kun Zhao et al., “Psl trails guide exploration and microcolony formation in Pseudomonas aeruginosa biofilms,” Nature, AOP 08 May 2013.

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Las jeringuillas moleculares que utilizan los virus para infectar a las bacterias

Los bacteriófagos son virus que atacan a bacterias; se acoplan a la membrana celular y les inyectan su ADN y ciertas proteínas gracias a unas jeringuillas víricas, como el sistema de secreción tipo VI (T6SS). Este sistema también se observa en algunas bacterias que erradican a su competencia (otras bacterias) inyectándoles sustancias que las matan. Joseph D. Mougous y sus colegas publican en Nature un análisis del funcionamiento de la jeringuilla molecular T6SS, la que utiliza la bacteria Pseudomonas aeruginosa para atacar a otras bacterias Gram-negativas. Quizás sea futurología, pero estos hallazgos me hacen pensar que en un futuro lejano se podría usar el T6SS para diseñar jeringuillas que reconozcan a las bacterias causantes de una infección en humanos y les inyecten directamente los antibióticos en su interior. Todavía faltan muchos años, pues este trabajo de investigación es el resultado de varios años en los que se han publicado muchos resultados previos. El grupo de Mougous ha descubierto cómo actúa el sistema T6SS a la hora de penetrar en la membrana de las bacterias Gram-negativas, que está formada por dos bicapas de fosfolípidos diferentes, la membrana citoplasmática y la membrana externa, que contiene lipopolisacáridos en su cara exterior. Las dos membranas están separadas por el periplasma, que contiene una red de peptidoglicano. Hay que recordar que nuestras células son eucariotas (tienen núcleo) y su membrana celular está formada por una sola bicapa de fosfolípidos individuales (la membrana plasmática). ¿Cómo se las apaña una sola proteína en el sistema T6SS para atravesar ambas membranas bacterianas y el periplasma? Nos lo cuenta Peggy Cotter, “Microbiology: Molecular syringes scratch the surface,” Nature 475: 301–303, 21 July 2011, que se hace del artículo técnico de Alistair B. Russell et al., “Type VI secretion delivers bacteriolytic effectors to target cells,” Nature 475: 343–347, 21 July 2011.

El sistema T6SS es utilizado tanto por bacteriófagos, como T4, como por bacterias, como la Pseudomonas aeruginosa. La jeringuilla molecular T6SS está formada por dos tubos, uno que parmanece en el exterior y otro que penetra a través de las dos membranas bacterianas. El sistema T6SS se acopla a la bacteria atravesando la primera membrana. Como indica la figura que abre esta entrada, el tubo exterior (verde) se contrae y empuja al tubo interior (azul) hasta penetrar la segunda membrana bacteriana. La longitud del tubo interior no es suficiente para atravesar completamente la segunda membrana bacteriana, por lo que P. aeruginosa inyecta unas proteínas efectoras capaces de degradar el peptidoglicano, llamadas Tse1 y Tse3, cuya misión es degradar el periplasma y permitir que otra proteína llamada Tse2 pueda atravesar la membrana y penetrar en el citoplasma matando a la bacteria objetivo.

El trabajo de Mougous y sus colegas no es todavía definitivo y quedan aún muchas preguntas por contestar sobre el funcionamiento del sistema T6SS. Por ejemplo, no se sabe cómo reconoce el sistema (especificidad) a las bacterias objetivo; en algunas bacterias (como Vibrio cholerae) el mismo sistema T6SS es capaz de infectar a diferentes tipos de células, tampoco se sabe cómo se reconocen a todas ellas y solo a ellas. La biofísica de la inyección también muestra muchas incógnitas aún por resolver.

Aún así, no es difícil imaginar que algún día estas jeringuillas moleculares puedan ser utilizadas para inyectar agentes antibacterianos (como los antibióticos y las bacteriocinas) en el citoplasma de la bacteria, en lugar de hacerlo en el medio extracelular. Los avances en biología molecular y en biología sintética permitirán aprovechar lo que nos ofrece la Naturaleza como modelo biotecnológico en medicina.

La explicación del “hat-trick” científico de Luis Serrano y la bacteria Mycoplasma pneumoniae

Para los que jugamos a los dardos, un “hat-trick” es cuando un jugador logra tres dianas. Supongo que J. Corbella utiliza su significado futbolístico, un jugador que marca tres goles en un solo partido. En cualquier caso Luis Serrano ha logrado un “´Hat-trick´ científico,” como muy bien nos relata J. Corbella en La Vanguardia, tres, sí, tres artículos en un mismo número de Science [visto en Menéame], que presentan el transcriptoma, metaboloma y proteoma de la bacteria Mycoplasma pneumoniae. Un hecho insólito por partida triple al que yo quise dedicarle una entrada, ayer, pero 24 horas sin Internet, gracias a la “amabilidad” de Orange, no me lo permitieron. Mi idea era contar este gran logro científico desde mi punto de vista, obviamente sesgado por mi formación e inquietudes. Aunque algunos me comparen con Sokal, el que quiera que me lea y el que no, que acuda a otras fuentes.

Por supuesto, en La Vanguardia también lo explican, copiando la noticia de la agencia Europa Press, “Desvelan la complejidad de la vida en la bacteria más pequeña analizada. La ‘Mycoplasma pneumoniae’ podría ayudar a los científicos a determinar la mínima maquinaria celular necesaria para la vida,” 26/11/2009 [también meneada]. A mí me gusta más la versión de El País, algo más europeista, “La vida es más compleja de lo que se esperaba. Investigadores europeos definen los requisitos de funcionamiento de una célula autosuficiente,” 26/11/2009. Faltaría más, mi mujer prefiere la versión de El Mundo, Rosa M. Tristán, “Estudio Español. En busca de una ‘píldora’ con vida. Revelan la complejidad de una célula mínima que podría servir de medicamento,” 26/11/2009. ¿Cuál prefieres tú? Todos los medios se han hecho eco de esta gran noticia… seguro que tú prefieres no seguir leyendo lo que yo pueda contar, en mi ignorancia, al respecto.

Lo que sigue es una traducción libre resumen de la Perspective de Howard Ochman y Rahul Raghavan, “Excavating the Functional Landscape of Bacterial Cells,” Science 326: 1200-1201, 27 November 2009. Obviamente se hacen eco de los tres artículos técnicos de los que uno de los investigadores principales es Luis Serrano: Marc Güell et al., Anne-Claude Gavin, Peer Bork, Luis Serrano, “Transcriptome Complexity in a Genome-Reduced Bacterium,” Science 326: 1268-1271, 27 November 2009; Eva Yus et al., Anne-Claude Gavin, Peer Bork, Luis Serrano, “Impact of Genome Reduction on Bacterial Metabolism and Its Regulation,” Science 326: 1263-1268, 27 November 2009; y Sebastian Kühner et al., Luis Serrano, Peer Bork, Anne-Claude Gavin, “Proteome Organization in a Genome-Reduced Bacterium,” Science 326: 1235-1240, 27 November 2009.

Mycoplasma pneumoniae es una bacteria procariota (sin núcleo) responsable de un 40% de las neumonías, infecciones respiratorias agudas, en niños. Se estima que en el mundo mueren 2 millones de niños al año por esta causa. Para los investigadores en genómica esta bacteria es una de las células más estudiadas ya que su genoma es el más pequeño conocido de una bacteria capaz de autorreplicarse sin ayuda y vivir fuera de un huésped. Ello permite que pueda ser cultivada en laboratorio (in vitro) y que se pueda estudiar la respuesta de su metabolismo ante cambios controlados en su medio de cultivo. Su genoma, de sólo 816.394 nucleóticos (bases), tiene 689 genes codificadores de proteínas (que estén anotados) y sólo 44 moléculas de ARN no codificadoras.

El metabolismo de una bacteria como M. pneumonie se suele comparar con el de la bacteria modelo Escherichia coli. Si un gen particular o una vía metabólica está ausente en el genoma de la bacteria, se suele asumir que esta bacteria no puede desarrollar dicha función metabólica y por tanto que dicha función no es requisito indespensable para la supervivencia de un organismo. Esta asociación uno a uno entre gen y función es más fe que ciencia, como han demostrado los tres artículos de Luis Serrano y colaboradores en Science. La organización de su red de proteínas (proteoma) y de su red de control de la transcripción (transcriptoma) es mucho más sutil y compleja de lo que se pensaba. Pocos podían pensar que se pareciera tanto a los mecanismos propios de las células eucariotas (con núcleo). Un genoma tan simple y a la vez tan capaz de desarrollar un metabolismo tan complejo. Esta es la gran sorpresa que se ha descubierto con el gran trabajo desarrollado por Serrano y sus colaboradores europeos.

El transcriptoma de este Mycoplasma es analizado en el artículo de Marc Güell et al. quienes han descubierto un transcriptoma muy complejo, similar al de las células eucariotas. Han encontrado 117 nuevos genes de ARN no codificantes,  identificado 341 operones, 139 de los cuales son policistrónicos (contienen más de un gen) y, para su sorpresa, observado que estos operones se dividen en 447 unidades de transcripción más pequeñas. El resultado es una maquinaria de control de la transcripción del genoma mucho más complicada de lo que se esperaba, ya que las bacterias con genomas pequeños se pensaba que tenían muy pocos factores de transcripción. 

El nuevo póster que todo biológo querrá tener colgado en su pared.

El metaboloma de M. pneumoniae es analizado en el artículo de Eva Yus et al. quienes han reconstruido la red metabólica de esta bacteria utilizando un “curado” manual basado en toda la información bioquímica, estructural y computacional disponible. Dicha red les ha permitido determinar el medio de cultivo mínimo que permite mantener con vida y cultivar a esta bacteria. La red metabólica descubierta contiene 189 reacciones químicas catalizadas por 129 enzimas que permiten sobrevivir a la bacteria en un medio mínimo que contenga sólo 19 nutrientes esenciales. Comparar las rutas metabólicas de esta bacteria con otras, como las de E. coli, muestra que tiene muchas menos rutas o redundancias, sin embargo, presenta muchas más enzimas que realizan más de una función. Esta multiplicidad funcional está regulada por el complejo transcriptoma encontrado por Marc Güell et al. Sorprende que, aunque siendo mucho más simple, las características generales del metabolismo encontrado son similares a las de otras bacterias, así como su capacidad de adaptarse y responder rápidamente ante cambios en la concentración de metabolitos en su medio.

El proteoma de M. pneumoniae es analizado por Sebastian Kühner et al. y también muestra una complejidad mayor de la esperada. Como ocurre con las células eucariotas, más del 90% de las proteínas solubles de M. pneumoniae son componentes de complejos protéicos, en concreto, 62 homomultiméricos y 116 heteromultiméricos (la mayoría desconocidos hasta ahora). Los investigadores también han estudiado la estructura tridimensional de 484 proteínas, han obtenido imágenes de microscopía electrónica (como la de abajo) y tomogramas celulares que permiten observar la organización y localización de las proteínas dentro de la bacteria. Es sorprendente que la red de interacciones entre proteínas se correlaciona pobremente con la organización del genoma y del transcriptoma. Hay genes adyacentes o que se expresan simultáneamente cuyas proteínas asociadas no interactúan entre sí. Inferir toda esta complejidad sólo a partir del genoma parece completamente imposible, más aún teniendo en cuenta el gran número de proteínas multifuncionales encontradas.

¿Cómo la evolución ha sido capaz de lograr un organismo tan simple regulado de una forma tan compleja? La opinión más obvia es que el genoma de esta bacteria ha evolucionado por reducción del número de genes. La acumulación de mutaciones perjudiciales en el genoma ha llevado a que los genes dañados hayan sido eliminados reduciendo así el tamaño del genoma. Conforme los genes se han ido perdiendo, su papel ha sido tomado por los genes restantes, quizás los que cooperaban con ellos en realizar las mismas funciones. Este proceso de sustitución ha conducido a una complicada red de regulación y al desarrollo de nuevas rutas metabólicas. En este sentido, esta bacteria considerada antes como ejemplo ideal de bacteria “simple” en realidad no lo es. Algo parecido puede ocurrir con las bacterias con los genomas más pequeños que existen, como la bacteria simbiótica Hodgkinia cicadicola, con sólo 144 kb (kilobases o miles de nucleótidos), que codifica sólo 15 ARN de transferencia (ARNt) para lograr especificar los 20 aminoácidos que requiere para sintetizar proteínas. Con toda seguridad muchos de dichos ARNt cumplirán funciones múltiples como las observada en el “hat-trick” de Luis Serrano y colaboradores en Science.

Los microbios presentan respuestas condicionadas como los perros de Pávlov

Tanto la bacteria E. coli como la levadura S. cerevisiae presentan respuestas condicionadas, cual perros de Pávlov, que les permiten prepararse anticipadamente a cambios en su entorno, como han mostrado Mitchell et al. en un artículo que se publica hoy en Nature. Las redes metabólicas y de transcripción génica de estos microorganismos se comportan cual redes de neuronas en seres vivos superiores, produciendo la emergencia de comportamientos complejos a partir de mecanismos sencillos. La bacteria intestinal Escherichia coli en el tracto digestivo superior, ambiente rico en lactosa pero pobre en maltosa, activa la transcripción de genes que le ayudan a responder a ambientes ricos en maltosa. El intestino (tracto digestivo inferior) es un ambiente rico en maltosa y pobre en lactosa. Los experimentos de Mitchell et al. evidencia que esta respuesta condicionada reduce el coste de la activación de estos genes en un ambiente pobre en lactosa. La bacteria se anticipa a los futuros cambios en su entorno. La levadura de la cerveza, Saccharomyces cerevisiae, presenta también respuestas condicionadas durante el proceso de la fermentación, ante cambios en la temperatura y en el nivel de etanol del entorno. Sorprendentes resultados según Tim F. Cooper, “Evolutionary biology: Microbes exploit groundhog day,” News and Views, Nature 460: 181, 9 July 2009, que nos comenta el artículo técnico Amir Mitchell et al. “Adaptive prediction of environmental changes by microorganisms,” Nature 460: 220-224, 9 July 2009.

¿Por  qué estos microorganismos (y quizás muchos otros) presentan respuestas condicionadas genéticas para adaptarse a ambientes cambiantes? ¿Qué fuerzas ecológicas han seleccionado evolutivamente este tipo de habilidades? Por ahora nadie lo sabe. Lo que está claro es que las redes de regulación génica que conectan los estímulos desde el entorno con las respuestas de los microorganismos, tanto procariotas (E. coli) como eucariotas (S. cerevisiae)  no solo son muy complejas sino que les permiten adaptarse rápidamente a cambios del entorno.

La conexión entre la fotosíntesis y los algoritmos cuánticos

Dibujo20090518_Sunlight_absorbed_bacteriochlorophyll_generates_wavelike_motion_excitation_energy¿Qué tienen que ver la fotosíntesis de las plantas y la computación cuántica? Hace ya un par de años que se descubrió que la fotosíntesis logra una eficacia de más del 95% gracias a utilizar un algoritmo de búsqueda cuántico para canalizar la energía. Mientras los físicos se afanan en lograr fabricar el primer ordenador cuántico práctico luchando contra la decoherencia, la Naturaleza, como siempre, muy por delante. ¿Podremos algún día desarrollar una tecnología energética renovable que imite la fontosíntesis de las plantas? Sorprendentemente, para ello necesitamos dominar la computación cuántica. El trabajo de investigación fue desarrollado por el químico teórico Graham Fleming de la University of California at Berkeley y sus colaboradores y nos lo contó, como no, Philip Ball, “Photosynthesis works ‘by quantum computing’,” Chemistry World, May, 2007 . La figura está extraída de “Quantum Secrets Of Photosynthesis Revealed,” Science News, ScienceDaily, Apr. 12, 2007 . También son buenas lecturas Roseanne J. Sension, “Biophysics: Quantum path to photosynthesis,” News and Views, Nature 446: 740-741, 12 April 2007 , y el artículo técnico original Gregory S. Engel et al. “Evidence for wavelike energy transfer through quantum coherence in photosynthetic systems,” Nature 446: 782-786, 12 April 2007 . La idea de que la fotosíntesis opera utilizando la computación cuántica es mucho más antigua (Scott M. Hitchcock, “‘Photosynthetic’ Quantum Computers?,” ArXiv, Submitted on 20 Aug 2001 ).

Los investigadores estudiaron la fotosíntesis en la bacteria fototrópica verde del azufre (Chlorobium tepidum). La fotosíntesis se inicia cuando la luz incidente excita los electrones de los cromóforos (moléculas de pigmentos fotosensibles como la clorofila). Este nivel de energía alto desciende generando una onda encadenada (excitón) que lleva esta energía a través del cromóforo hasta alcanzar un centro químico activo donde queda atrapada y más tarde será utilizada para la fabricación de carbohidratos. El cromóforo actúa como una especie de “antena” para la luz. Los investigadores han utilizado espectroscopia bidimensional basada en la transformada de Fourier y han demostrado que la transferencia de energía dentro del cromóforo es coherente y dura muchísimo (cientos de femtosegundos). Es como sí la energía “visitara” simultáneamente varios caminos posibles y eligiera el óptimo para llegar al centro activo. El proceso es análogo al algoritmo cuántico de Grover, capaz de buscar un elemento en un vector de n componentes desordenadas en sólo \sqrt{n} de pasos. La limitación más importante del estudio es que se han estudiado los cromóforos a baja temperatura (77 ºKelvin). Los autores suponen que el mismo mecanismo ocurre a temperatura ambiente (aunque demostrarlo experimentalmente es mucho más difícil).

Otros artículos sobre computación cuántica en este blog:

Lenguajes de alto nivel para la computación cuántica (o computación cuántica para informáticos) (Publicado por emulenews en Mayo 6, 2008)

Fabricado el primer circuito integrado cuántico aunque sólo de 2 cubits (Publicado el Marzo 12, 2009)

¿Es malo para los niños tomar Actimel todos los días?

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Actimel® es un preparado de leche fermentada con Lactobacillus casei que está de moda. Mi hijo le llama Actimel a cualquier cosa que parezca un yogurt líquido. Hace años le hubiéramos llamado Yoplait. La publicidad dice que el Actimel mejora las defensas, luego los niños que lo toman asíduamente tendrán menos incidencia de enfermedades respiratorias (vías respiratorias altas y bajas) y enfermedades gastrointestinales (diarrea, vómitos, dolor de estómago y estreñimiento). ¿Es verdad? Un estudio nutricional con 251 niños barceloneses entre 3 y 12 años de ambos sexos, de los que 142 recibieron 2 Actimel diarios y 109 recibieron dos dosis de un placebo, no ha encontrado diferencias significativas entre ambos grupos (Actimel logra reducir sólo en 1 día la duración e incidencia de procesos infecciosos durante las 20 semanas estudiadas). El estudio es J. M.ª Cobo Sanz et al., “Efecto de Lactobacillus casei sobre la incidencia de procesos infecciosos en niños/as,” Nutrición Hospitalaria 21:  547-551, 2006 .

Todos somos una colonia de microorganismos (el llamado “superorganismo humano”). En nuestro intestino se encuentran más de 100 billones de microbios de más 1000 especies diferentes, la flora intestinal, que nos permite digerir lo que comemos, incluidas vitaminas, fibras y azúcares. “Sin ellos, no seríamos lo que somos.” (“Microbioma: científicos estadounidenses descifran genoma de la flora intestinal humana,” diariosalud.net, 05 de junio de 2006). En total, el número de genes que habitan en nuestro cuerpo es 100 veces superior al que contiene nuestro propio ADN. Bacterias intestinales de géneros como Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Peptostreptococus, Peptococcus, Propionibacterium, y Escherichia. Actimel contiene L. casei pero otros productos contienen bífidos y otros tipos de bacterias. ¿Puede la ingesta de estos productos probióticos alterar la composición y actividad de la flora intestinal?

El ecosistema microbiano intestinal es extremadamente complejo. Todos sabemos lo que ha pasado cuando los humanos hemos intervenido introduciendo especies en ecosistemas (los conejos en Australia o las tortugas americanas en nuestros ríos ibéricos). Sin embargo, hasta donde yo sé, los estudios sobre los efectos de alimentos probióticos (con lactobacilos o bifidobacterias) no nos clarifican el asunto. Algunos estudios indican que aumentar artificialmente el número de una especia (p.ej. L. casei) afecta negativamente a otras bacterias y reduce la variabilidad de la flora intestinal. Otros estudios, por el contrario, no observan efectos adversos y hasta recomiendan estos productos (aunque siempre con cierta moderación). Algunos ejemplos (para los interesados con acceso a ScienceDirect) “Bacterial interference for the prevention and treatment of infections” o “The commensal microflora of human milk: new perspectives for food bacteriotherapy and probiotics” o “The Human Microbiome and Probiotics: Implications for Pediatrics” o “Probiotics and immunology: separating the wheat from the chaff.”

Siempre nos han dicho que automedicarse es malo. ¿Es malo automedicarse? La bacterioterapia alimentaria, consumir alimentos con bacterias con fines terapéuticos, es una forma de automedicarse. Mi opinión es sencilla. Yo prefiero no automedicarme conscientemente y no automedicar a mi hijo.

Por cierto, en la página web de Actimel nos aclaran sobre la “noticia falsa sobre Actimel” que corre por la web, incluyendo un Comunicado del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). ¿Cuánto habrá cobrado el CSIC por este comunicado? El País considera el caso Actimel un “ciberbulo.” ¿Conocéis el caso de la Talidomida y las embarazadas?

PS (05 ene. 2010): Muy interesante y recomendable la entrada de Shora “Aprendiendo ciencia con Actimel,” Blog de Medicina, 4 Enero, 2010, en la que se comenta en detalle el artículo que abre esta entrada [visto en la portada de Menéame]. Como nos comenta Shora, “ciencia mercenaria, quién paga, manda.” Discute las tres trampas de este artículo: (1) exagerar los resultados de una publicación científica para hacerla publicitaria (la diferencia estadística entre los que tomaron Actimel y los que no lo tomaron es probablemente debida al azar); (2) omitir los resultados negativos de una publicación científica de cara a la publicidad (los niños que recibieron Actimel padecieron más episodios de faringoamigdalitis que los niños del grupo de placebo); y (3) diseñar un estudio que respalde tu publicidad aunque sea una chapuza metodológica (según Shora es un estudio “mal” diseñado con resultados muy engañosos).

PS (05 nov. 2011): Recomiendo la lectura de Ed Yong, “Las bacterias beneficiosas se mueven de manera misteriosa” (“Friendly bacteria move in mysterious ways“) que nos indica que “los yogures probióticos parecen tener poco efecto en la población de bacterias en el intestino humano.” Así lo afirman Nathan P. McNulty et al., “The Impact of a Consortium of Fermented Milk Strains on the Gut Microbiome of Gnotobiotic Mice and Monozygotic Twins,” Science Translational Medicine 3: 106ra106, 26 October 2011. También merece la pena leer Jordan E. Bisanz, Gregor Reid, “Unraveling How Probiotic Yogurt Works,” Science Translational Medicine 3: 106ps41, 26 October 2011.

La vacuna contra la caries: realidad o ficción

dibujo20090103caries

Me ha llamado la atención “Una nueva vacuna contra la caries dental” (visto en Menéame), que hace referencia al artículo técnico de los británicos Julian K.-C. Ma et al. “Characterization of a recombinant plant monoclonal secretory antibody and preventive immunotherapy in humans,” Nature Medicine 4: 601-606, 1998 (citado más de 210 veces en ISI WOS). El resumen deja claro que de vacuna, nada de nada. De nuevo el periodista se “extrapola” en sus funciones. Posible tratamiento, parece que sí. ¿Qué ha pasado con esta línea de investigación en los últimos 10 años? ¿Habrá algún día una vacuna contra la caries? No soy experto pero como cualquiera puedo buscar por Internet y ver qué hay al respecto.

Tras el resfriado común, la caries dental es la enfermedad más común entre nosotros. La causa principal de la caries es  la bacteria Streptococcus mutans (el smile de la figura, extraída de B. Islam, S.N. Khan, A.U. Khan, “Dental caries: from infection to prevention,” Med. Sci. Monit. 13: 196-203, 2007 ) que forma parte de la flora bacteriana “normal” en la superficie de los dientes (A). S. mutants se adhiere fuertemente al diente gracias a la adhesina (B), se ponen a fermentar carbohidratos generando polisacáridos extracelulares que ayudan a la formación de colonias (C), además de liberar ácidos que desmineralizan el diente (D). La mayoría de los tratamientos contra la caries tratan de combatir esta bacteria. B. Islam et al. nos comentan que se han descubiertos varias sustancias en plantas (fitoquímicas) que reducen la virulencia de S. mutants, que son la base de los tratamientos con hierbas (como el de Ma et al.), pero que todavía queda mucho por estudiar en este campo.

La complejidad del estudio de la caries es debida a que la flora bacteriana de la placa dental humana presenta un ecosistema con más de 200 especies (de bacterias). Aunque S. mutans es considerado el principal causante de las caries, junto con S. sobrinus, también influyen muchas otras bacterias como S. anginosus, S. constellatus, S. gordonii, S. intermedius, S. mitis, S. oralis, S. salivarius, y S. sanguis, que cooperan entre sí en dicho ecosistema. Estas interacciones interespecíficas son poco conocidas en el actualidad, aunque están siendo muy estudiadas por las repercusiones económicas de un tratamiendo contra la caries, por lo que no podemos esperar una “cura” contra la caries en los próximos años (M.I. Klein et al. “Tansmission, diversity and virulence factors of Streptococcus mutans genotypes,” J. Oral Sci. 47:59-64, 2005 ).

dibujo20090103cariesmedicina¿Cómo actuaría el tratamiento preventivo ideal contra la caries? El antibiótico (rombos azules) debería reducir la virulencia de las bacterias evitando que se adhiera al diente. Quizás interaccionando con los polisacáridos necesarios para esta adhesión. También debería controlar el nivel de ácidos en el ecosistema para que las bacterias que generan dichos polisacáridos limitaran su producción. Un medicamento ideal se dosificaría en forma de chicle, como el patentado por Oragenics en 2004 que aún no ha visto el mercado. La compañía ha cambiado de nombre y diversificado su oferta farmacológica.

Oragenics proclama haber desarrollado una cepa de S. mutans que produce pequeñas cantidades de un antibiótico (Mutacin 1140) que es capaz de matar a las demás cepas de S. mutans. De esta forma, el ecosistema bacteriano dental cambia poco y se elimina al más peligroso enemigo de la caries. El medicamento parece bastante prometedor y un estudio reciente (O.G. Ghobrial et al. “Pharmacodynamic activity of the lantibiotic MU1140,” International Journal of Antimicrobial Agents 33: 70-74, 2009 ) indica que no se observa en laboratorio la producción de resistencia a dicho medicamento. Aún así, que yo sepa, todavía la FDA no ha aprobado que dicho antibiótico sea utilizado en estudios clínicos en humanos. Todavía faltan muchos años para que se pueda encontrar en el mercado.

PS (6 enero 2009): Nuestro amigo Xarkymule nos pregunta “un enjuague bucal, ¿no debilitaría la flora normal? ¿podría ser perjudicial usarlo?” Respuesta rápida: si se usa correctamente es beneficioso. No soy experto y cualquier lector interesado en esta cuestión debería consultar con su dentista. Yo recomendaría consultar si la combinación pasta dental y colutorio habitual que se usa es la correcta y cuál es el modo de uso adecuado.

Recomiendo la lectura del artículo de Francisco J. Enrile de Rojas, Antonio Santos-Alemany, “Colutorios para el control de placa y gingivitis basados en la evidencia científica,” RCOE, 10: 445-452, 2005 (el pdf es de acceso gratuito). Hay muchos tipos de enjuages bucales y locutorios, con composición muy variada y que deben ser utilizados de forma diferente. Los colutorios más “flojos” tienen clorofila y aceites esenciales como bactericidas. Los más fuertes clorhexidina y similares. Los hay con alcohol y sin él. Debes leer el prospecto y la manera en que deben ser tomados (algunos se pueden tomar directamente, otros requieren ser diluidos en agua). Hay pasta dental con bactericidas y las hay sin ellos. Debes consultar con tu dentista si la combinación de la pasta dental y el colutorio que usas es “correcta”. Como en todo, el secreto está en el equilibrio.

“Los colutorios antisépticos se basan en clorhexidina (tipo Oraldine) o en aceites esenciales (tipo Listerine) penetran el biofilm bacteriano, pero no provocan ningún cambio en la composición bacteriana de la placa supragingival (si bien producen una reducción de la flora microbiana total). El colutorio de clorhexidina presenta ciertas desventajas. Puede provocar la aparición de manchas y tinciones oscuras en los dientes y la lengua y restauraciones. Estos efectos no deseados que se derivan del uso regular, no se han observado de forma habitual con los enjuagues de aceites esenciales, si bien existen algunas quejas sobre su sabor. Hay colutorios que contienen el triclosán, la hexetidina, los compuestos de amonio cuaternario, el delmopinol, la sanguinarina, y otros. Por ejemplo, la hexetidina, un fármaco antiséptico y antifúngico, no produce alteraciones importantes en la flora oral autóctona, ni permite un crecimiento bacteriano patógeno. En resumen, los colutorios, en particular, la clorhexidina y los aceites esenciales disminuyen la formación de placa y la gingivitis, incluso en zonas de difícil acceso, teniendo excelentes características de seguridad y tolerabilidad.”