La posible relación de la epigenética con la heterogeneidad intratumoral en el cáncer

Dibujo20130201 Non-synonymous SNVs that are enriched in 2nd and 4nd recipients

Ya hemos hablado en este blog de lo heterogéneas que son las células dentro de un tumor malignos (heterogeneidad intratumoral) en “el cáncer es único y diferente en cada paciente,” 21 ene 2013. La inestabilidad genética inherente al cáncer se cree que produce una heterogeneidad genética y una jerarquía de diferenciación celular en las diferentes poblaciones del tumor. Un nuevo artículo en Science sugiere que puede haber otros mecanismos adicionales, quizás relacionados con la epigenética. Kreso et al. han estudiado la “evolución” de una célula de 10 tumores colorrectales humanos diferentes, las han clonado y luego las han xenoinjertado en ratones. Las mutaciones en 42 genes que se han observado presentan un patrón muy diferente, casi aleatorio, en los diferentes xenoinjertos. Estas variaciones son mayores de lo esperado según los modelos matemáticos y estadísticos de la heterogeneidad genética. Conforme más profundizamos en la dinámica de los tumores más complicados resultan. Nos lo cuentan Andriy Marusyk, Kornelia Polyak, “Cancer Cell Phenotypes, in Fifty Shades of Grey,” Science 339: 528-529, 1 Feb 2013, que se hacen eco del artículo técnico de Antonija Kreso et al., “Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer,” Science 339: 543-548, 1 Feb 2013.

Dibujo20130201 changes in clonan dynamics during tumor growth and therapeutic interventions

La participación de uno o más estados epigenéticos semiestables podría ser la explicación de la heterogeneidad observada en los experimentos. Ya se han publicado estudios que apuntan a la cromatina alterada como posible mecanismo de resistencia a la quimioterapia en cáncer de pulmón. Aunque Kreso et al. no desvelan el mecanismo responsable de la variabilidad que observan, destacan la necesidad de comprender los mecanismos epigenéticos que subyacen a los fenotipos celulares del cáncer. El fenotipo celular de un tumor no está “dibujado” en blanco y negro, sino que muestra un continuo de diferentes colores y tonalidades.

Por cierto, me ha sorprendido agradablemente que Marusyk y Polyak acaben su artículo destacando la necesidad de desarrollar nuevos modelos matemáticos del crecimiento de tumores que se basen en las observaciones clínicas y experimentales para utilizarlos como guía clínica. Entender la evolución de la heterogeneidad en los tumores es cada día más importante y las herramientas matemáticas y estadísticas se tornan imprescindibles.

2 pensamientos en “La posible relación de la epigenética con la heterogeneidad intratumoral en el cáncer

  1. Como dice el Abstract del artículo http://www.sciencemag.org/content/339/6119/543 :Chemotherapy promoted the dominance of previously minor or dormant lineages. Es decir, se produciría el mismo efecto de resistencia que con los antibióticos: al eliminar con quimioterapia un tipo (población clonal) de células tumorales, empiezan a proliferar otros tipos tumorales resistentes a esa quimioterapia; son resistentes porque llevan otras mutaciones genéticas. Si como decía María A. Blasco en “El cáncer juega a los dados” https://francisthemulenews.wordpress.com/2013/01/21/francis-en-eureka-el-cancer-es-unico-y-diferente-en-cada-paciente/ los tumores presentan una media de entre 50 y 100 genes alterados, y las alteraciones se pueden combinar de muchas formas (C(n,k)), se trata de que ciertas poblaciones clonales llevan una combinación de genes mutados, de entre las muchas combinaciones posibles, que las hace tumorales, pero además esa combinación de genes alterados hace que sean resistentes a ciertos fármacos antitumorales (quimioterapia).

  2. La progresiva matematización y fisicalización del metabolismo humano en general y la enfermedad tumoral en particular tiene, en mi opinión, un aspecto positivo y otro negativo. No es obligación del matemático o del físico, que no son médicos, averiguar las causas del cancer, su función en esta materia es cooperar con los médicos y poco más. Sería deseable simplificar este asunto estudiando los parámetros que inciden en la salud: alimentos, bebidas, contaminación ambiental (alimentaria, acuática, atmosférica, etc), horarios de sueño y calidad del mismo, horarios de trabajo y calidad del mismo, situaciones que disparan el estrés, etcétera. Se trata de abordar este asunto acotando los requisitos básicos para estar saludables, que es lo mismo que decir que la prioridad consiste en mantener el sistema inmunológico en estado óptimo. La fractalización con que se aborda el proceso tumoral enriquece los detalles pero nos aleja de las causas, de tanto estudiar los árboles perdemos de vista el bosque.

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