Los priones evolucionan y se adaptan como si fueran seres vivos

Los priones son proteínas cuya estructura tridimensional está alterada (presentan más cadenas  β) pero la misma composición de aminoácidos. Los priones son capaces de confundir a la maquinaria celular y logran que ésta se equivoque y los duplique con preferencia a la forma natural de la proteína. Por ello son responsables de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de las vacas locas. Los priones son sólo proteínas, luego son mucho más simples que cualquier virus, y no digamos que un ser vivo. Sin embargo, pueden sufrir mutaciones y por tanto están sometidos a la selección natural según las leyes de la teoría de la evolución de Darwin. Estas mutaciones dotan a los priones de la capacidad de adaptación al medio en el que se encuentren, como se ha mostrado experimentalmente en un estudio que se publicará en Science. Se demuestra de esta forma que la teoría de la evolución no requiere un ADN o genoma para poder actuar. Un resultado que puede sorprender a algunos y que puede parecer obvio para otros, pero que a todos debe llamar la atención.

El artículo técnico es Jiali Li, Shawn Browning, Sukhvir P. Mahal, Anja M. Oelschlegel, Charles Weissmann, “Darwinian Evolution of Prions in Cell Culture,” Science Express, Published Online December 31, 2009. Nos lo han contado en muchísimos foros, como Brian Appleby, “Prion Propagation: Survival of the Fittest,” CJD Blogger, January 2, 2010; y “Scientists show ‘lifeless’ prions capable of evolutionary change and adaptation,” PhyOrg.com, December 31, 2009 [traducido al español aquí, visto en Menéame].

Los investigadores han estudiado cómo una población de priones clonados, todos exactamente idénticos, se vuelve heterogénea debido a la acumulación de “mutantes” (priones con mutaciones) y cómo se adapta al medio en el que sobrevive. Han realizado dos tipos de experimentos. En el primero han estudiado dos poblaciones de priones, una cultivada en vitro y otra cultivada in vivo, en el cerebro. Cuando se transfieren priones del cerebro hasta un cultivo celular in vitro, en la competencia mutua entre ambas poblaciones vencen los priones mejor adaptados a vivir in vitro, los previamente cultivados en dicho medio. Cuando se transfieren los priones in vitro a un cerebro in vivo se observa todo lo contrario, la población in vitro se muestra peor adaptada al cerebro y sucumbe debido a la competencia con los mejor adaptados in vivo. En el segundo experimento han utilizado la sustancia Swainsonina, un inhibidor de la conversión de proteínas en priones. Priones cultivados en medios con y sin Swainsonina han observado que en el primer caso acaba observándose un predominio de los priones resistentes a la Swainsonina, algo que también se observa si se transfieren priones del cultivo sin Swainsonina al que la tiene.

Estos experimentos demuestran claramente la capacidad de los priones para adaptarse (evolucionar) en su medio por selección natural. La teoría darwinista no requiere la existencia de información genética (ácidos nucléicos) para actuar. Los priones, y por ende las proteínas en general, también está sometidas a presiones selectivas, mutaciones, y selección natural basada en la supervivencia de los mejor adaptados.

Obviamente, estos resultados son importantes para el desarrollo de terapias contra las enfermedades causadas por priones, que deberán tener en cuenta los efectos de la selección natural sobre las poblaciones de piones patológicos. Más aún, indican que los tratamientos más efectivos podrían ser los basados en tratar de mejorar la adaptación al entorno de las formas no patógenas de las proteínas que pueden actuar como prión.

Puertas lógicas y circuitos combinacionales implementados con reacciones bioquímicas enzimáticas

La biología sintética es un campo de investigación emergente que pretende aplicar a la biología las ideas del diseño y desarrollo de sistemas utilizadas en ingeniería. Hay muchas aproximaciones, pero una de las más curiosas es la implementación de redes de circuitos lógicos combinacionales (los utilizados por los microprocesadores microelectrónicos en nuestros ordenadores) mediante redes de reacciones (bio)químicas catalizadas por enzimas (proteínas). Se implementa una puerta lógica (OR, AND, NOR, NAND) con dos entradas y una salida utilizando reacciones químicas del tipo A+B→C (o A+B→C+D), donde se interpreta la concentración de los metabolitos (sustratos) A y B como entradas y la del sustrato C como salida (en su caso, D no se considera como salida). Las entradas y las salidas se interpretan de forma que si la concentración de dicha sustancia es menor que cierto umbral se representa un “0” lógico y si supera otro cierto umbral se representa un “1” lógico; para concentraciones intermedias la lógica está indeterminada. En los trabajos actuales estos umbrales dependen de cada sustancia y los procesos lógicos se realizan en el laboratorio húmedo utilizando tubos de ensayo, pipetas y demás instrumental. En el futuro estos circuitos se implementarán de forma integrada (como los circuitos integrados implementan la electrónica) utilizando redes de microfluidos y pequeñas cavidades donde se encontrarán las enzimas que catalizarán la reacción. En estas implementaciones se utilizan concentraciones mucho más pequeñas que las usadas en tubos de ensayo por lo que hay que lidiar con un gran problema, el ruido. Para predecir como se comportará un circuito e utilizan simulaciones estocásticas in silico (mediante simulaciones por ordenador) que permiten verificar bajo que condiciones los circuitos se comportan como deben. Nos cuenta muy bien el estado actual de esta tecnología Vladimir Privman, profesor de la Universidad de Clarkson, en Potsdam, New York, EEUU, en su artículo de revisión de septiembre del año pasado [1], que he recordado al ojear su último y brevísimo artículo en ArXiv [2]. Las figuras que decoran esta entrada están extraídas del primero de ellos.

[1] Vladimir Privman, Evgeny Katz, Joseph Wang, “Towards Biosensing Strategies Based on Biochemical Logic Systems,” ArXiv, 8 Sep 2009 [artículo #224 de Privman].

[2] Valber Pedrosa, Dmitriy Melnikov, Marcos Pita, Jan Halamek, Vladimir Privman, Aleksandr Simonian, Evgeny Katz, “Enzymatic Logic Gates with Noise-Reducing Sigmoid Response,” ArXiv, 23 Dec 2009 [artículo #226 de Privman].

La implementación de circuitos lógicos requiere el descubrimiento de cadenas o sucesiones de reacciones enzimáticas que implementen diferentes puertas lógicas (AND, OR, NOT, o puertas universales como NAND o NOR) y que satisfagan las restricciones de fan in y fan out de los circuitos lógicos. Estas restricciones implican que la concentración de un sustrato a la salida de una puerta (que represente un “0” y “1” válidos) sea adecuada como entrada de la puerta siguiente (como “0” y “1” válidos a su entrada). Aunque esta relación pueda parecer obvia, el “ruido” propio de las reacciones bioquímicas para concentraciones bajas, en circuitos microfluídicos, conlleva que esta sea la restricción más importante y más difícil de satisfacer en la práctica cuando el número de puertas lógicas crece.

¿Computadores bioquímicos para qué? A corto plazo se pretenden desarrollar biosensores y a largo plazo controladores de la bioquímica y el metabolismo celular, incluyendo aplicaciones biomédicas. Un futuro prometedor que por ahora es sólo eso, un futurible.  

Chapel, la programación paralela multinúcleo y la letra de “99 botellas de cerveza”

Un algoritmo, escribir la letra de la canción “99 Bottles of Beer,” implementado en 1314 lenguajes de programación diferentes (hoy, puede que mañana haya más). Esa es la idea de una curiosa página web con el mismo título. Me ha gustado la implementación en el lenguaje chapel, un nuevo lenguaje de programación paralela desarrollado por Cray Inc. como parte del proyecto HPCS (High Productivity Computing Systems) liderado por la agencia norteamericana DARPA. No sabía de la existencia de este lenguaje hasta hace sólo unos días cuando un amigo (y lector de este blog) me comentó su existencia. En 2002, DARPA lanzó el programa de financiación HPCS para el desarrollo, entre otras cosas, de nuevos lenguajes de programación. Pasaron a la fase 2 sólo 3 lenguajes, Chapel de Cray, Fortress de SUN, y X10 de IBM. En la fase 3, SUN abandonó. Michele Weiland nos los compara en “Chapel, Fortress and X10: novel languages for HPC,” October 10, 2007.

Chapel es un lenguaje cuyo objetivo parece una panacea, que programar en paralelo sea tan fácil como hacerlo en secuencial, que programar para procesadores Intel Dual-core y Quad-core sea tan fácil como hacerlo para un Pentium 4. Un lenguaje con una sintaxis de la familia del lenguaje C (como C++ o Java) fuertemente influido por el lenguaje ZPL (también desarrollado por  Brad Chamberlain, hoy en Cray) y High-Performance Fortran (HPF). La versión 1.0 del primer prototipo de compilador de Chapel vio la luz recientemente, el 15 de octubre de 2009.

Me ha gustado cómo se implementan operadores en diferencias finitas en Chapel en el artículo de Richard F. Barrett, Philip C. Roth, Stephen W. Poole, “Finite Difference Stencils Implemented Using Chapel?,” ORNL Technical Report TM-2007/119, 2007, y cómo se resuelven sistemas lineales gracias a la aritmética vectorial y matricial implementada en Chapel, mostrada en Richard F. Barrett, Stephen W. Poole, “Strategies for Solving Linear Systems of Equations Using Chapel,” Proc. 49th Cray User Group meeting, Seattle, May 2007. Sin embargo, dado que en aquella época aún no se disponía de un compilador, no se presenta un estudio detallado de su rendimiento en arquitecturas multinúcleo y paralelas. Espero que en los próximos meses tengamos noticias al respecto.

Para los interesados en más detalles sobre Chapel recomiendo la charla de Chamberlain donde nos “vende” el lenguaje y que está disponible en el siguiente vídeo, cuyas transparencias se pueden descargar en “Chapel. Productive Parallel Programming at Scale,” en la Google Seattle Conference on Scalability, June 14, 2008.

Un biólogo mexicano, la ola en los partidos de fútbol y los modelos de multitudes

Me ha gustado el artículo del bioquímico Luis Mendoza, “Modelado de multitudes,” Gaceta Biomédicas, Enero 2009. Empieza con un ejemplo que yo muchas veces he puesto a mis alumnos de doctorado, casi con las mismas palabras: “La investigación científica es una actividad fascinante, uno se encuentra todo el tiempo justo en la frontera entre lo conocido y lo desconocido, haciendo esfuerzos por modificar dicha frontera. En este sentido, un investigador tiene mucho en común con los antiguos exploradores que se abrían camino por las tierras inexploradas, con el afán de construir un mapa de ellas … y eventualmente conquistarlas ¡faltaba más! Para ello, aquellos que deseen hacer de la investigación científica la parte central de sus vidas requieren de una tenacidad y una capacidad de resistencia al fracaso particularmente altas. Pero no sólo eso, también requieren tener un cierto grado de creatividad para resolver problemas que, literalmente, nadie más ha resuelto.

Mendoza nos reccomienda el libro de Philip Ball “Critical mass: how one thing leads to another,” Heinemann/Farrar, Straus & Giroux, 2004 [reviews], “que trata sobre el desarrollo de modelos matemáticos de diferentes aspectos de la vida social humana. Ejemplos de cómo se generan las estampidas, el comportamiento de la bolsa de valores, los patrones de marcha en las calles, la forma que adquieren las ciudades conforme se van construyendo, o por qué de repente el tráfico de automóviles en las carreteras reduce su velocidad de manera desesperante por kilómetros sin ningún motivo aparente, como por ejemplo un accidente.”

Un mexicano que trata de “crear la curiosidad de explorar un poco más la capacidad que tienen los modelos matemáticos y computacionales de describir y predecir cosas que, a primera vista, parecería que estuvieran fuera del alcance de la investigación científica,” no puede obviar el ejemplo más obvio, la “ola” (que muchos descubrieron en el Mundial de Fútbol celebrado en México en 1986). Permitidme unos extractos.

La “ola” [que todos hemos] visto por la televisión, se crea en los estadios deportivos cuando los espectadores de una sección del estadio se levantan al unísono y extienden los brazos al aire; posteriormente tales espectadores se sientan y aquellos que están a su lado imitan el movimiento. El resultado a nivel global, es decir de la audiencia completa, es el de crear una onda en movimiento sostenido que da vueltas al estadio por largos periodos. Este tipo de comportamiento multitudinario es muy fácil de modelar en computadora utilizando una metodología matemática y computacional llamada medios excitables.”

Los medios excitables son sistemas distribuidos en el espacio, es decir, que se toma en cuenta su localización, y que tienen la habilidad de propagar señales sin amortiguarlas. Los doctores Farkas, Helbing, y Vicsek, de la Universidad de Budapest se dedicaron al [estudio de la ola] modelándola como un sistema excitable. Analizaron los videos de diversas olas e identificaron las variables y los parámetros apropiados para llevar a cabo su modelado. A partir de este modelo, los investigadores obtuvieron resultados acerca de las condiciones que son necesarias para originar y mantener una ola.  Entre otras cosas, que se requiere de una masa crítica de personas para comenzar la ola …” Los interesados en más detalles pueden recurrir a la página web de los autores de este estudio, adecuadamente referenciada por Mendoza.

¿En qué se puede aplicar todo esto? “Esta investigación tiene aplicación en el control de muchedumbres. Por ejemplo, permite saber cuales son las variables que hay que controlar cuando hay manifestaciones o protestas masivas en las calles, y así lograr evitar que la manifestación se comporte como un medio excitable, evitando con ello comportamientos vandálicos a gran escala.”

Goethe, el ABC del desarrollo de las flores y la teoría de redes de Petri

Fuente Referencia #5.

Goethe científico. Johann Wolfgang von Goethe fue alemán, poeta, novelista, dramaturgo y científico. En su libro “La metamorfosis de las plantas” (Versuch die Metamorphose der Pflanzen zu erklären), publicado en 1790, Goethe propuso la teoría de que los órganos de las flores (sépalos, pétalos, estambres y pistilos) y las hojas tienen un origen común, eran diferentes “metamorfosis” de un órgano común. John Gregory Mendel fue austríaco, monje y padre de la genética. Las ideas de Mendel permiten soportar científicamente el modelo de Goethe, al menos en cuanto al desarrollo de los órganos de las flores. Sin embargo, hubo que esperar hasta el desarrollo de la genética molecular para que estas ideas se hayan expresado en los libros de texto para biólogos con toda contundencia [1,2]. 

[1] W. E. Lonnig, “Goethe, Sex, and Flower Genes,” The Plant Cell, 6: 574-576, 1994. 

[2] Enrico Coen, “Goethe and the ABC model of flower development,” Comptes Rendus de l’Académie des Sciences – Series III – Sciences de la Vie 324: 523-530, June 2001. 

Meyerowitz y el modelo ABC. El estudio sistemático mediante genética molecular de plantas mutantes homeóticas, que presentan órganos de un tipo en el lugar donde debería haber órganos de otro tipo, conocidas ya desde la época de los griegos, llevó a Elliot M. Meyerowitz y sus colaboradores a proponer el modelo ABC para la formación de los órganos de las flores [3,4], descubierto en el estudio de mutantes de las plantas Arabidopsis y Antirrhinum. Un modelo simple y elegante que ya aparece en todos los libros de texto modernos sobre biología de las plantas.  Tres “genes” llamados A, B y C serían los responsables de la formación de los sépalos (se), cuando se expresa el gen A, de los pétalos (pe), gracias a la expresión conjunta de A y B, de los estambres (st), expresión B+C, y de los pistilos, expresión de C. En realidad A, B, y C no corresponden a genes individuales sino que son “funciones” resultado de pequeñas redes de genes que pueden variar ligeramente de una planta a otra. El código binario que se muestra en la figura que abre esta entrada indica el estado on/off de 15 genes que corresponden a cada una de las funciones A, B y C y puede encontrarse en la ref. [5]. Este número de genes (15 en la figura) depende y/o varía de una planta a otra. Además, en algunas plantas un modelo tan sencillo no permite explicar adecuadamente el desarrollo de las flores y se han propuesto modelos más complejos como el ABCE y sus variantes [6]. 

[3] Enrico S. Coen, Elliot M. Meyerowitz, “The war of the whorls: genetic interactions controlling flower development,” Nature 353: 31-37, 5 September 1991. 

[4] D. Weigel, E.M. Meyerowitz, “The ABCs of floral homeotic genes,” Cell 78: 203–209, 1994. 

[5] Elena R. Alvarez-Buylla, Eugenio Azpeitia, Rafael Barrio, Mariana Benítez, Pablo Padilla-Longoria, “From ABC genes to regulatory networks, epigenetic landscapes and flower morphogenesis: Making biological sense of theoretical approaches,” Seminars in Cell & Developmental Biology, In Press, 2010.

[6] Barry Causiera et al., “Floral organ identity: 20 years of ABCs,” Seminars in Cell & Developmental Biology, In Press, 2010.

Fuente Referencia #6 .

Modelos de redes de regulación mediante redes de Petri. Las redes de Petri, introducidas en 1960 por Carl Adam Petri, se utilizan mucho para el modelado en tiempo discreto de sistemas de control en ingeniería y automática, de hecho, hoy en día la estudian la mayoría de los ingenieros industriales españoles. Estas redes generalizan la teoría de autómatas permitiendo la expresión de eventos concurrentes.  Una red de Petri está formada por lugares, transiciones y arcos dirigidos, así como por fichas que ocupan posiciones y se van propagando por la red conforme las transiciones se disparan. Una red de regulación génica se puede representar fácilmente como una red de Petri. El análisis de este tipo de modelos es mucho más sencillo que el de un modelo en tiempo continuo, equivalen a un sistema de ecuaciones diferenciales con retraso. La red de Petri para el modelo ABC de la floración en el caso de la planta A. thaliana se describe muy bien en los trabajos de Luis Mendoza y Elena R. Alvarez-Buylla [7] y en el caso general en la ref. [8]. 

[7] Luis Mendoza, Elena R. Álvarez-Buylla, “Dynamics of the Genetic Regulatory Network for Arabidopsis thaliana Flower Morphogenesis,” J. Theor. Biol. 193: 307-319, 1998 [gratis].

[8] Elisabeth Remy et al., “From Logical Regulatory Graphs to Standard Petri Nets: Dynamical Roles and Functionality of Feedback Circuits,” In C. Priami et al. (Eds.): Trans. on Comput. Syst. Biol. VII, LNBI 4230, pp. 56–72, 2006. [gratis

La belleza del modelo y la belleza de la flor. Esta entrada se encontraba “oculta” entre mis borradores más antiguos (que he aprovechado estas fiestas para cribar) y tiene su origen en el artículo de Rachel Ehrenberg, “Deconstructing flowers yields the secrets of petals, scents and hue,” Science News, 175: 22, April 11th, 2009. La figura que abre dicho artículo, que presenta el modelo ABCDE, una variante del modelo ABC, me resultó realmente curiosa. Toda la belleza de las flores que admiran los poetas en un modelo de simplicidad extrema.  Esta entrada ha dado muchos vueltas desde entonces…

Al contemplar la Naturaleza
No perdáis nunca de vista
ni el conjunto ni el detalle
que en su vastedad magnífica
nada está dentro ni fuera;
y por rara maravilla
anverso y reverso son
en ella una cosa misma.
De este modo, ciertamente,
aprenderéis en seguida
este sagrado secreto
que miles de voces publican.

“Epirrema” de Johann Wolfgang Goethe.