Protones como neurotransmisores y Litio para enfermos mentales ¿cómo funcionan?

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Los músculos se contraen cuando una molécula neurotransmisora se libera desde las células nerviosas hasta las células musculares correspondientes. En enero de 2008 se publicó una noticia sorprendente: Protones (partículas elementales subatómicas, que conforman los núcleos del átomo de hidrógeneo, es decir, iones de hidrógeno H+) pueden actuar como neurotransmisores, al menos para el gusano (nemátodo o lombriz intestinal) Caenorhabditis elegans. Lo sorprendente está en que se pensaba que los neurotransmisores tenían que ser moléculas “complejas” con muchos átomos, como las famosas serotonina, antidepresivo, dopamina, para tratamientos de adicción a cocaína, glutamato (“glutamato yeyé“), además, hacía 20 años que no se descubría una nueva molécula neurotransmisora (“H+, the tiniest transmitter“, “Proton Powered Pooping“).

El descubrimiento ha sido llevado a cabo por el grupo de investigación del profesor Erik Jorgensen, director del Brain Institute de la  University of Utah, especialista en el C. elegans, animal extremadamente simple con poco más de 1000 células, y ha sido publicado en el artículo A.A.  Beg et al. “Protons Act as a Transmitter for Muscle Contraction in C. elegans,” Cell, 2008. Los investigadores además han caracterizado las vías metabólicas y sus bases genéticas para los receptores de protones. Ratones modificados genéticamente para que estos receptores estén inhibidos tienen grandes dificultades de aprendizaje. Quizás estos receptores de protones sean claves en nuestra capacidad de aprendizaje. Sólo estudios futuros podrán avanzar en esta línea.

¿Actúan en humanos? Posiblemente sí. Los protones son claves en los ácidos del intestino para nuestra digestión y parece sorprendente que también se encuentren en el cerebro. “Hay bombas de protones presentes en las células intestinales de humanos y ratones. Se piensa que algunas de las bombas producen ácido para digerir los alimentos. ¿Pero por qué existen bombas de protones en el cerebro?”

Hablando de protones como neurotransmisores me viene la cabeza el litio como medicamento, utilizado para tratar el transtorno bipolar (síndrome maníaco-depresivo, una de las causas más importantes de suicidio en la sociedad occidental) y otras enfermedades relacionadas con estados “depresivos”. Hace unos 50 años se descubrió por casualidad sus efectos terapéuticos (“Litio, manía y un error afortunado“) pero hasta hace muy poco tiempo no se ha descubierto cómo actúa realmente (“Lithium’s mood-stabilizing effect is explained“). Parece que el litio interactúa en un “tira y afloja” con el glutamato, el neurotransmisor más importante en el cerebro humano, llamado GABA, al menos según el estudio del grupo de Lowell Hokin de la University of Wisconsin Medical School (John F. Dixon and Lowell E. Hokin, “Lithium acutely inhibits and chronically up-regulates and stabilizes glutamate uptake by presynaptic nerve endings in mouse cerebral cortex,” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 95, No. 14, p. 8363-8368).

Normalmente, una neurona para enviar una señal a su entorno libera un “chorro” (bombea) de glutamato en el espacio entre ella y otra neurona vecina. Para apagar la señal, la neurona emisora reabsorbe el glutamato, mediante el efecto inverso de la bomba. Este glutamato en el interior de esta neurona se almacena para su uso posterior. Cualquier problema en el funcionamiento de este proceso de liberación-reabsorción conduce a niveles inapropiados de glutamato (el inhibidor cerebral es realmente el ácido gamma-aminobutírico GABA que deriva del ácido glutámico mediante descarboxilación).

¿Podrían ser la causa de las depresiones niveles bajos de glutamato? ¿Podrían ser la causa de la euforia (manía) niveles altos de glutamato? Aunque no está demostrado científico, es una hipótesis bastante factible que está siendo estudiada por muchos investigadores. ¿Qué relación tiene el litio con el glutamato (sistema glutamínico)?

Los estudios en ratones han encontrado que el nivel de litio en sangre puede tanto retrasar el sistema de reabsorción de glutamato como acelerarlo. Los investigadores del grupo de Lowell E. Hokin han estudiado tanto muestras de tejido cerebral extraído de ratones y monos, como ratones vivos, que han expuesto a ciertas dosis de litio y han observado cómo varían en éstos los niveles de glutamato. Sus conclusiones van en la línea de que el lito parece que permite estabilizar los niveles de glutamato en un estrecho márgen (homeostásis). En este sentido se empieza a entender cómo el litio tiene un doble efecto que le permite ser útil en maníaco-depresivos tanto estabilizando los periódos de euforia como los depresivos en efermos de síndrome bipolar.