El crecimiento de tumores cancerosos y la deposición de posos de café en una gota en evaporación

La ecuación de Kardar-Parisi-Zhang (KPZ) se introdujo en 1986 para describir la formación de irregularidades en un frente de solidificación con una fuente estocástica y tiene muchas aplicaciones, como el crecimiento de tumores cancerosos. Las estructuras que se forman dependen de la geometría de las partículas (o células) que se agregan, difiriendo si son esféricas o elipsoidales. En este último caso, aplicable a cristales líquidos, se utiliza una variante de la ecuación KPZ con desorden “sofocado” (quenching disorder), llamada KPZQ. Para estudiar los límites de validez de la ecuación KPZ y decidir cuándo es necesario recurrir a la ecuación KPZQ, se necesita un sistema experimental fácil de manejar en laboratorio y bien descrito por ambas ecuaciones. El matemático Alexei Borodin (Instituto Técnico de Massachusetts, MIT) y varios colegas nos proponen que dicho sistema es el dibujo de los posos del café cuando una gota se seca por evaporación. Gracias a un microscopio conectado a un ordenador se puede determinar la forma y la distribución estadística de las partículas del líquido durante el proceso, lo que permite demostrar la validez de la ecuación KPZ y cómo se produce la transición a la ecuación KPZQ. Durante la evaporación de la gota las partículas disueltas fluyen hacia el borde de la gota donde se pegan unas a otras; en el caso de partículas elipsoidales la tendencia es apilarse formando “torres,” lo que provoca un crecimiento más rápido del frente que si el apilamiento fuera de partículas esféricas. El nuevo artículo es Peter J. Yunker, Matthew A. Lohr, Tim Still, Alexei Borodin, D. J. Durian, and A. G. Yodh, “Effects of Particle Shape on Growth Dynamics at Edges of Evaporating Drops of Colloidal Suspensions,” Phys. Rev. Lett. 110: 035501, Jan 18, 2013. El artículo origina era Mehran Kardar, Giorgio Parisi, Yi-Cheng Zhang, “Dynamic Scaling of Growing Interfaces,” Phys. Rev. Lett. 56: 889-892, Mar 3, 1986. Me han gustado los dos vídeos que acompañan al nuevo artículo y que ilustra muy bien a nivel microscópico la dinámica que describe a nivel macroscópico la ecuación KPZ. Por cierto, también se pueden “fabricar” galaxias con los posos del café, como conté en la “formación de galaxias en los posos de una taza de café.”

La posible relación de la epigenética con la heterogeneidad intratumoral en el cáncer

Ya hemos hablado en este blog de lo heterogéneas que son las células dentro de un tumor malignos (heterogeneidad intratumoral) en “el cáncer es único y diferente en cada paciente,” 21 ene 2013. La inestabilidad genética inherente al cáncer se cree que produce una heterogeneidad genética y una jerarquía de diferenciación celular en las diferentes poblaciones del tumor. Un nuevo artículo en Science sugiere que puede haber otros mecanismos adicionales, quizás relacionados con la epigenética. Kreso et al. han estudiado la “evolución” de una célula de 10 tumores colorrectales humanos diferentes, las han clonado y luego las han xenoinjertado en ratones. Las mutaciones en 42 genes que se han observado presentan un patrón muy diferente, casi aleatorio, en los diferentes xenoinjertos. Estas variaciones son mayores de lo esperado según los modelos matemáticos y estadísticos de la heterogeneidad genética. Conforme más profundizamos en la dinámica de los tumores más complicados resultan. Nos lo cuentan Andriy Marusyk, Kornelia Polyak, “Cancer Cell Phenotypes, in Fifty Shades of Grey,” Science 339: 528-529, 1 Feb 2013, que se hacen eco del artículo técnico de Antonija Kreso et al., “Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer,” Science 339: 543-548, 1 Feb 2013.

Francis en ¡Eureka!: El cáncer es único y diferente en cada paciente

Podéis escuchar el audio de mi sección ¡Eureka! en La Rosa de los Vientos de Onda Cero siguiendo este enlace. Como siempre, una transcripción.

Lo primero, ¿qué es el cáncer? El cáncer no es una enfermedad sino todo un conjunto de enfermedades cuya característica común es el desarrollo de un  tumor: un conjunto de células que se comportan de forma anormal en un tejido y que de alguna forma evitan los mecanismos de protección que detectan las células anormales e inducen su apoptosis (su “suicidio” celular). Estas células se reproducen y pueden crecer sin control hasta formar un tumor, que se califica de benigno o maligno en función de si produce metástasis, es decir, si las células del cáncer pueden migrar a otros tejidos circulando por los vasos sanguíneos y linfáticos, produciendo tumores en otras partes del cuerpo.

¿Cuál es la causa del cáncer? Hay muchas posibles causas de las mutaciones en una célula cancerígena, los llamados agentes carcinógenos, como la radiactividad, la radiación ultravioleta, el consumo de ciertos productos (como el tabaco), e incluso la infección por virus. En una célula de un tumor los mecanismo de protección ante mutaciones están dañados con lo que en cada replicación se producen nuevas mutaciones. Ante la exposición a carcinógenos, como el tabaco, algunos individuos desarrollan un cáncer y otros no. Se cree que hay variaciones genéticas en los individuos que los hacen más susceptibles a desarrollar ciertos tipos de cáncer, lo que podría utilizarse en la prevención de la aparición temprana de la enfermedad mediante cambios en los hábitos de vida.

¿Es el cáncer una enfermedad del primer mundo? El cáncer es una enfermedad asociada a la edad porque es más fácil que la maquinaria celular de protección contra las mutaciones falle con la edad. Por ello, en las sociedades humanas en las que la esperanza de vida es corta (como en el tercer mundo), la tasa de cáncer es menor que en el primer mundo. Aún así, se han encontrado pruebas de tumores cancerígenos en momias de hace 2.700 años, pero hay que recordar que los tumores no se preservan en los restos humanos y las pruebas son difíciles de recabar.

¿El proyecto Atlas del Genoma del Cáncer ha descubierto que cada tumor es único y diferente en cada persona? Se pensaba hace 10 años que muchas personas que desarrollan cáncer tienen genes que les hace susceptibles de ello, sobre todo si abusan de hábitos de vida que favorezcan en ellos la aparición de la enfermedad. Sin embargo, el proyecto Atlas del Genoma del Cáncer ha mostrado que en cada tumor hay células con mutaciones genéticas diferentes distribuidas al azar por todo su genoma. Se pensaba que los oncogenes y los genes supresores de tumores que se encuentran mutados en muchos tumores eran dianas terapéuticas muy prometedoras, pero hoy en día sabemos que la enfermedad es muy compleja y que los fármacos dirigidos a dianas muy concretas solo afectan a ciertas células del tumor. Por ello, los tratamientos más eficaces deben ser lo que matan a todas las células del tumor (como la quimioterapia), pero que tienen muchos efectos secundarios porque también matan a otras células del tejido que rodea al tumor. 

¿Será la medicina personalizada el futuro de los tratamientos del cáncer? Todavía es pronto para dar una respuesta. Lo que estamos descubriendo es que la genética asociada al cáncer es mucho más complicada de lo que pensábamos. Tratamientos específicos a un enfermo concreto y a un tumor específico todavía requieren muchos años de investigación. Los tumores son heterogéneos y presentan poblaciones de células diferentes que requieren tratamientos diferentes. Aún así, los marcadores genéticos ayudarán a la prevención de ciertos tipos de cáncer y en ciertas personas, así como a la detección temprana de la enfermedad. Pero como no hay dos pacientes de cáncer iguales, ni dos tumores en el mismo paciente, la medicina personalizada encontrará muchas dificultades.

Recomiendo leer a María A. Blasco, “El cáncer juega a los dados,” El Huffington Post, 9 Ene 2013.

¿Qué nos puedes decir de las recientes declaraciones de James Watson, premio Nobel por descubrir la estructura de doble hélice del ADN, que atacaba la medicina personalizada en la lucha contra el cáncer? La ciencia no progresa siguiendo una línea recta y un único camino en el que se invierta mucho dinero. Watson ha propuesto centrar la investigación del cáncer en el campo de los antioxidantes, como tratamiento genérico a todos los cánceres, criticando por ello a la medicina personalizada; según él, invertir miles de millones de euros en esta línea genérica podría llevar a un tratamiento eficaz de muchos enfermos. Sin embargo, hay que recordar lo que pasó con el Presidente Nixon, que decidió invertir en la lucha contra el cáncer la misma cantidad de dinero que se invirtió para llevar al hombre a la Luna, que al final se quedó en buenas intenciones. La investigación contra el cáncer debe seguir muchos caminos diferentes en paralelo; poner todas las ascuas en el mismo asador no parece el mejor camino. El uso de antioxidantes en el tratamiento del cáncer se lleva estudiando desde hace mucho tiempo; hay resultados a favor y en contra, por lo que priorizar la investigación en esta línea no parece el camino más prometedor, aunque es un camino que debe seguir siendo explorado.

Lo dicho, si apetece escuchar el audio de mi sección ¡Eureka! sigue este enlace.

Atención, pregunta: ¿Todo lo que comemos causa cáncer?

Los aficionados a la buena mesa tenemos miedo al leer nuevos estudios que relacionan dieta y cáncer, porque nos parece que todos acaban afirmando que tomar esto o lo otro incrementa el riesgo de padecer esta grave enfermedad. ¿Todo lo que comemos causa cáncer? No, en realidad, un consumo moderado y una dieta equilibrada no provocan cáncer. Así lo afirma un nuevo meta-análisis que ha estudiado cientos de estudios epidemiológicos que relacionan los ingredientes habituales de nuestra dieta y el desarrollo de tumores malignos. Este estudio afirma que los artículos pioneros en la relación entre cierto ingrediente alimentario y algún tipo de cáncer suelen presentar resultados más sesgados que los estudios posteriores, utilizando además muestras estadísticas más pequeñas; por ello, su interpretación y su metodología son pobres, y sus conclusiones deben ser tomadas con mucha precaución. Según el nuevo artículo, en los meta-análisis estudiados los resultados positivos y negativos se distribuyen en forma de campana gaussiana centrada en el resultado nulo; además, la dispersión es mucho más pequeña en los meta-análisis que la reportada en los estudios individuales (como muestra la figura que abre esta entrada). Más aún, muchos de los resultados pioneros se obtienen gracias al uso de modelos animales y dosis  muy por encima de lo habitual en la ingesta regular humana. Por tanto, no debemos “demonizar” ingredientes habituales en una dieta equilibrada en función de los resultados de estudios pioneros, aunque copen titulares sensacionalistas en los medios. Más aún, las autoridades sanitarias a la hora de publicar recomendaciones nutricionales deberían preferir los resultados de meta-análisis, evitando exagerar los resultados individuales pioneros o más recientes. Todo esto ya nos lo recordaba Ben Goldacre en “Mala Ciencia.” El nuevo artículo técnico es Jonathan D. Schoenfeld, John P.A. Ioannidis, “Is everything we eat associated with cancer? A systematic cookbook review,” The American Journal of Clinical Nutrition, AOP November 28, 2012; me he enterado gracias a Marc Abrahams, “Is everything we eat associated with cancer?,” Improbable Research, Nov. 30th, 2012.

Francis en Naukas: El teléfono móvil y el cáncer

“El Tribunal Supremo italiano ha sentenciado que “el uso prolongado del teléfono móvil puede provocar cáncer” y que el tumor cerebral próximo a la oreja de Innocente Marcolini (Brescia, Italia) es resultado de “un uso prolongado del teléfono móvil” por lo que debe ser indemnizado por enfermedad laboral [1]. La sentencia se apoya en varios estudios científicos realizados por Hardell y Kundi [2]. (…) A un juez no le corresponde evaluar la validez de las evidencias científicas, puesto que no está formado para ello. Cuando así ocurre, acontecen verdaderos disparates. Los hechos que nos ocupan describen un caso aislado con una relación causa-efecto no demostrada que no debemos generalizar. Estos hechos no han sido convenientemente establecidos ni las evidencias disponibles han sido rigurosamente evaluadas; de ser así, como veremos, esta sentencia nunca habría tenido lugar.”

Seguir leyendo en Naukas.com

De vergüenza (2)… Barbacid contra Garmendia… y así nos va en España

«Es irónico que sean las normas de la Administración las que impidan poner en marcha un proyecto innovador [para obtener un nuevo fármaco contra el cáncer de pulmón], incluso sin que le cueste un euro al Estado. Luego nos quejamos de que no hay participación privada en proyectos de I+D+I,» escribe Mariano Barbacid.

En España no sólo atraemos estrellas del fútbol para equipos como el Barcelona C.F. o el Real Madrid, también atraemos (de cuando en cuando) a científicos estrella, como Mariano Barbacid, que regresó en 1998 para dirigir el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas  (CNIO). Se le prometió el oro y el moro, pero la crisis económica nos toca a todos, incluso a las estrellas. Barbacid decidió dimitir de su cargo como director del CNIO hace un año y medio por discrepancias con el Ministerio de Ciencia e Innovación. Sigue siendo director porque el CNIO todavía busca su substituto (el subdirector dimitió para no ser director y pocas estrellas quieren estrellarse en España). Las investigaciones en el cáncer de pulmón del grupo de Barbacid requieren financiación, mucha financiación. La crisis económica no permite que el gobierno le financie dichas investigaciones, al menos como Barbacid cree necesario (es que las estrellas, ya se sabe, son un saco roto). ¿Qué hacer? Un científico estrella a nivel internacional como Barbacid no tiene mayor problema, puede conseguir financiación privada del extranjero a espuertas. Estupendo, para eso trajimos a una estrella como Barbacid. ¿O no?

Pues no. El problema es que el Ministerio que dirige Cristina Garmendia no está de acuerdo con la manera en la que Barbacid quiere recabar dinero, crear una Agrupación de Intereses Económicos (AIE) dentro del CNIO. Según Garmendia el CNIO no necesita una AIE ya que dispone de activos depositados a medio y largo plazo por valor de 58,6 millones de euros “procedente de ayudas recibidas previamente y pendientes de ejecutar” y que Mariano Barbacid “puede disponer de ellos para financiar eventuales proyectos de investigación.” El Ministerio de Garmendia afirma además que “no es el Ministerio quien impide la constitución de una AIE dentro del CNIO, sino la Ley.” La fórmula planteada por Barbacid es ilegal porque una fundación pública, como es el CNIO, no puede formar una AIE, no puede establecer acuerdos que impliquen su participación en una sociedad mercantil.

“Ningún proyecto científico de calidad y de interés prioritario para el país corre peligro de verse frustrado por falta de financiación pública,” según el comunicado del Ministerio de Ciencia e Innovación. ¿Crisis, qué crisis?

Pero España no es jauja.  Barbacid afirma que “tenemos financiación para aproximadamente un año y medio, pero no podemos empezar  un proyecto que pueda durar cinco o seis años sin tener garantizada la financiación.” El Ministerio de Ciencia e Innovación decidió no renovar la financiación de su programa de investigación. Según el científico, el Ministerio no ha permitido la llegada de casi diez millones de euros de financiación privada debido a un informe jurídico basado en la actual Ley de Fundaciones. ¿Qué merece Barbacid? Un tirón de orejas… El ministerio apunta que las declaraciones realizadas por Mariano Barbacid “son susceptibles de ser interpretadas más allá de los límites de la deontología profesional en la actividad investigadora,” y considera “que revisten la suficiente gravedad como para ser examinadas por el Patronato que gobierna la Fundación CNIO en su próxima reunión.”

El camino para dar con un fármaco contra el cáncer de pulmón puede truncarse por una pelea de sordos entre Barbacid y Garmendia. Y le prometieron el oro y el moro…

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Por cierto, hablando del oro y del moro, me viene a la mente una historia al margen. Los musulmanes residentes en Málaga lograron resistir durante 6 meses el acoso del ejército castellano de los Reyes Católicos (unos 12000 jinetes, 25000 infantes y 8000 soldados, más apoyo). Sin entrada de agua ni víveres, se rindieron el 13 de agosto de 1487. El rey Fernando de Aragón decidió aplicar un castigo excepcional: los 15000 supervivientes fueron convertidos en esclavos. Aunque no es el origen de la frase “quedarse con el oro y el moro” me ha venido a la cabeza esta historia.

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PS (5 mayo 2011): Los interesados en la lectura del Comunicado del MICINN ante las declaraciones realizadas por el doctor Mariano Barbacid, director del CNIO disfrutarán con este enlace (del que extraigo algunas ideas):

“2.1. El programa de terapias experimentales del CNIO fue financiado tal y como lo demandó Mariano Barbacid con 43,78 millones de euros, de los que aún le quedan 8,7 millones de euros por recibir. Posteriormente solicitó un segundo crédito por casi 24 millones de euros más. Las bases de la convocatoria impedían financiar un proyecto al que ya se le hubiera concedido previamente un crédito.

2.2. El Ministerio de Ciencia e Innovación ha preservado en sus presupuestos la financiación pública del CNIO (23 millones de euros en 2011) en un contexto como el actual de ajuste presupuestario.

2.3. El CNIO dispone de activos depositados a medio y largo plazo por valor de 58,6 millones de euros, procedente de ayudas recibidas previamente y pendientes de ejecutar, del que su director puede disponer para financiar eventuales proyectos de investigación.

2.4. (…) El Ministerio, la Abogacía General del Estado y el CNIO trabajan en la actualidad de manera conjunta (la última reunión se celebró el 11 de abril) en la búsqueda de un modelo de colaboración económica con empresas privadas dentro de la legalidad y libre de riesgos, entre los que se encuentran figuras como la Sociedad Anónima o la Sociedad Limitada.

3º.- (…) El MICINN, además, siempre está abierto a la colaboración privada en la financiación de proyectos científicos, lo que no significa que pueda actuar al margen de la ley para que el modelo de financiación adecuado a cada proyecto sea el que más le satisfaga al director del mismo.”

Los oncogenes también aparecen en los tumores benignos, luego no pueden determinar la malignidad de un tumor

La investigación en el cáncer tiene como objetivo fundamental identificar los cambios moleculares que causan que células normales se desarrollen hasta formar tumores malignos. La acumulación de aberraciones genómicas por la activación de oncogenes y la desactivación de genes supresores de tumores podría ser la causa, pero muchos tumores benignos también las presentan (aunque en la wikipedia se afirma con rotundidad que los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer). Os recuerdo que un oncogén es gen ”anormal” que procede de la mutación de un gen “normal” llamado protooncogén. Pero, ¿son los oncogenes suficientes para causar un tumor maligno? No, según la evidencia más reciente, ya que también aparecen en tumores benignos como en el caso de la queratosis seborreica (QS), una forma benigna de un tumor cutáneo. Hafner et al. nos presentan dicha evidencia en la revista internacional PNAS (varios coautores del artículo son españoles del CNIO). Han estudiado la frecuencia de mutaciones dos rutas metabólicas (FGFR3–RAS–MAPK y PI3K–AKT) que estudios previos han asociado a estos tumores benignos y han encontrado que todas las células también presentan una o varias mutaciones en oncogenes. El 89% de las células en QS presenta una mutación de un oncogen y el 45% más de una. Estas mutaciones de oncogenes también han sido encontradas en tumores malignos. Las mutaciones de los oncogenes no son suficientes para inducir la malignidad de un tumor. Más aún, la frecuencia de las mutaciones de oncogenes tampoco está correlacionada con la malignidad. El potencial de malignidad de una mutación en un oncogen depende del oncogen concreto considerado y de su interacción con la expresión de otros genes. La inactivación de otros genes supresores de tumores por comutación facilita la transformación del tumor en maligno. Además, el trabajo de Hafner et al. sugiere que un tumor crece a partir de una sola célula que prolifera y se extiende (la llamada teoría monoclonal). Nos lo cuentan Scott E. Woodman, Gordon B. Mills, “Are oncogenes sufficient to cause human cancer?,” PNAS, Published online before print November 17, 2010, quienes se hacen eco del trabajo de Christian Hafner et al., “Multiple oncogenic mutations and clonal relationship in spatially distinct benign human epidermal tumors,” PNAS, Published online before print November 15, 2010.

Un nuevo estudio científico concluye que usar el teléfono móvil no provoca cáncer

Nos lo han dicho por activa y por pasiva, usar el teléfono móvil no provoca ningún tipo de cáncer, pero muchos todavía no se lo creen del todo, máxime cuando hay 4600 millones usuarios de esta tecnología. Un estudio danés con más de 420000 personas no encontró ninguna relación y un nuevo estudio de la colaboración internacional INTERPHONE, que forma parte de la OMS, sobre casi 6000 personas con tumores cerebrales de 13 países, personas que habitualmente usan el teléfono móvil, tampoco la ha encontrado. Se han hecho eco de esta noticia todos los medios, aunque no todos con acierto, como nos cuenta Daniel Cressey, “No link found between mobile phones and cancer. Claims that mobile-phone use causes cancer are shown to be overblown,” Nature News, Published online 17 May 2010. El nuevo artículo técnico, para quienes tengan acceso universitario a las revistas de Oxford Journals, es The INTERPHONE Study Group, “Brain tumour risk in relation to mobile telephone use: results of the INTERPHONE international case–control study,” International Journal of Epidemiology, Advance Access, published on May 17, 2010 [web], que es comentado en la misma revista por Rodolfo Saracci y Jonathan Samet, “Commentary: Call me on my mobile phone…or better not?—a look at the INTERPHONE study results,” IJE,Advance Access published on May 17, 2010 [web].

El estudio, en números, ha considerado 2708 personas con glioma, 2409 con meningioma y 7658 sujetos de control, sin cáncer. Los resultados de un estudio como éste, sobre el efecto del móvil en personas con varios tipos de cáncer cerebral y sin él, son siempre difíciles de interpretar, quizás por ello ha habido malas interpretaciones desde ciertos sectores de la prensa británica. “En resumen, el estudio no ha observado ningún incremento del riesgo de contraer glioma o meningioma debido al uso del teléfono móvil.” ¿Por qué es difícil interpretar este tipo de estudios? Porque si se sesgan los datos, se obtienen resultados extraños, inconsistentes con la conclusión general. Por ejemplo, este estudio también indica que “el uso regular del teléfono fijo decrece el riesgo de contraer cáncer cerebral,” que “el 10% de los participantes, los que usan el teléfono móvil durante al menos 12 horas al día, parece presentar un incremento del riesgo de contraer glioma de un 40%,” y que ”usar el teléfono móvil con regularidad, pero sin excesos, decrece el riesgo de glioma y meningioma en un 20%.” Parecen resultados contradictorios, pero en este tipo de estudios es habitual observar dichas contradicciones. Sólo del estudio global, sin introducir sesgos, pueden extraerse conclusiones fiables. Obviamente, ni usar el teléfono fijo protege contra el cáncer, ni usar el teléfono móvil con regularidad tampoco, ni usar el móvil durante más de 12 horas al día lo provoca (siempre como conclusión de este estudio). Los datos en su conjunto permiten concluir sólo que “usar el teléfono móvil no incrementa del riesgo de contraer glioma o meningioma.” 

Permitidme acabar con un exabrupto: El tabaco mata, provoca cáncer. El teléfono móvil mata, en accidentes de tráfico, pero no provoca cáncer.

Publicado en Nature: Avances en la base genética del cáncer de riñón y la importancia de la epigenética

 

El carcinoma de células renales es el tipo de cáncer de riñón más frecuente en adultos (209 mil nuevos casos al año en el mundo entero y hasta 102 mil muertes). El tumor (las células cancerosas) se encuentran en la capa que recubre unos tubos muy pequeños (túbulos) en el riñón. La genética de este tipo de cáncer es curiosa ya que presenta mutaciones en el gen VHL que no se observan en otros cánceres y muy pocas mutaciones en genes típicos en ellos. Se publicará en Nature el estudio más extenso de mutaciones en un solo tumor realizado hasta la fecha. Los investigadores británicos y norteamericanos han estudiado 101 células, elegidas entre 96 tumores, y han estudiado las mutaciones en 3544 de sus genes que codifican proteínas. Sólo han identificando dos nuevas mutaciones, en los genes SETD2 y JARID1C (KDM5C), y una que se conocía, en el gen UTX, que inactivan genes relacionados con la modificación de las histonas (proteínas en la cromatina nuclear, el entorno proteico de las moléculas de ADN en el núcleo de la célula). El estudio es una nueva muestra de la gran complejidad genética de las células de los tumores y la gran importancia que tiene la epigenética, los factores no genéticos que intervienen en la herencia, en el desarrollo de los cánceres. Los investigadores han encontrado dos fenotipos claramente diferenciados, un 82% de las céulas presentan la expresión de genes asociados a la hipoxia celular (falta de oxígeno) y el resto no las presenta (como muestra la figura). Los investigadores creen que esto indica la presencia de defectos en la maquinaria de reparación del ADN que no han sido capaces de identificar, luego asumen que son epigenéticos. Hay que recordar que la epigenética estudia la trasmisión de información hereditaria que no está codificada en el ADN sino que corresponde al gran número de proteínas que se transfieren a través de la meiosis o mitosis. La información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. En resumen, este estudio nos recuerda que para combatir el cáncer no sólo habrá que caracterizar el genoma de los diferentes cánceres sino también su epigenoma. Cuanto más sabemos del cáncer, más nos damos cuenta de lo poco que sabemos. Se han hecho eco de esta noticia varios medios, entre ellos Don Powell, del Wellcome Trust Sanger Institute, al que pertenecen parte de los autores, en “Unraveling kidney cancer. Mutations in the genome regulation machinery identified in clear cell renal cell carcinoma,” EurekAlert, 6 Jan. 2010. El artículo técnico es Dalgliesh GL et al., “Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes,” Nature, Published online before print, 6 Jan. 2010.

Hacia las bases genéticas de la relación entre tabaco y cáncer de pulmón

El motor del cáncer son las mutaciones del ADN. Más de mil millones de personas en el mundo fuman tabaco. Los fumadores tienen un riesgo de padecer cáncer de pulmón 20 veces mayor que los no fumadores. El humo del tabaco deposita cientos de sustancias químicas en las vías aéreas y en los pulmones. Más de 60 de dichas sustancias son mutágenos que se acoplan al ADN y lo modifican químicamente, provocando cáncer (son sustancias carcinogénicas). En media, el cáncer de pulmón se desarrolla tras 50 años-paquete, donde un año-paquete corresponde a 7300 cigarrillos, o un paquete, 20 cigarrillos, diario. Se estima que se produce una mutación por cada 15 cigarillos fumados. Se cree que el cáncer se desarrolla cuando estas mutaciones inactivan varios genes supresores de tumores, como TP53, en el 80–90% de los casos, RB1, en el 60–90% de los casos, PTEN, en el 13% de los casos, y PIK3CA, EGFR y KRAS en menos del 10% de los casos. Las nuevas técnicas de secuenciación genómica de alto rendimiento prometen identificar que mutágenos del tabaco afectan a estos genes así como su contribución relativa. Un primer estudio en esta línea ha sido aceptado en Nature. Los investigadores han secuenciado el genoma de un linaje de células que aparece en los tumores pulmonares, llamadas NCI-H209, con objeto de determinar las mutaciones asociadas con fumar tabaco. Han identificado 22.910 sustituciones de bases, incluyendo 134 en exones, regiones del gen que codifican proteínas. Por ejemplo, en algunas células han encontrado genes reordenados y duplicados en el cromosoma 8, en concreto el gen CHD7. El artículo técnico es Erin D. Pleasance et al., “A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure,” Nature, Advance online publication 16 December 2009.

Este artículo es gran primer paso hacia la caracterización genética de las células cancerígenas y muestra la potencia de este tipo de estudios a la hora de identificar los efectos del tabaco sobre nuestra salud. La potencia de estas técnicas se ve ratificada por un estudio similar, también ha sido aceptado en Nature, sobre el estudio de las mutaciones en las células cancerígenas. Investigadores de la empresa Illumina han secuenciado el genoma de dos células de un hombre de 43 años afectado por un melanoma maligno, una de su tumor, de tipo COLO-829, y otra de tipo linfoblastoide. La comparación entre sus genomas ha permitido obtener un catálogo detallado de las mutaciones observadas, en concreto, 33.345 sustituciones de bases somáticas. Los interesados en los detalles técnicos pueden recurrir a Erin D. Pleasance et al., “A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome,” Nature, Advance online publication 16 December 2009.

PS: Los interesados disfrutarán de Malén Ruiz de Elvira, “Cada 15 cigarrillos, una mutación en un fumador,” El País, 16/12/2009 [visto en Menéame]. El Servicio de Información y Noticias Científicas, SINC, también nos comenta estos dos nuevos artículos en Nature en ”Dos nuevas investigaciones descifran los genomas de los cánceres de pulmón y de piel,” SINC, 16.12.2009 [también visto en Menéame].

El cáncer se puede transmitir de la madre al feto (incluso si no le ha sido diagnosticado aún)

Tumor de leucemia encontrado en la hja (der.) y células afectadas identificadas como clones de las de la madre (izq.).

El cáncer se desarrolla cuando ciertas células de nuestro cuerpo dejan de regular su crecimiento y empiezan a dividirse sin control. Un nuevo estudio ha encontrado pruebas de la transmisión de células cancerígenas de la madre al feto mientras éste se encuentra en el útero. Takeshi Isoda et al. han utilizado técnicas genéticas para mostrar, por primera vez, y sólo en un caso, la transmisión del cáncer de la madre al feto. Una célula cuyo genoma la marca como cancerígena que presenta la misma marca en madre e hijo. La madre, de 28 años, no sabía que tenía cáncer cuando se produjo el contagio a su hija siendo feto. A la madre se le diagnosticó leucemia. La niña también presentó el mismo diagnóstico (con 11 meses de edad).  Un análisis genético reveló una coincidencia del genoma de una de las células cancerígenas de la madre y de la niña (son células clones). Un análisis de la sangre del bebé mostró que estaba ya contagiada al nacer. Un análisis genético reveló que las células cancerígenas de la niña que recibió de su madre presentaban un defecto genético (pérdida de ciertos genes) que les permitió engañar al sistema inmunológico de la niña y con ello atravesar las barreras de protección de la placenta. Un artículo, que si bien se basa sólo en un único caso, da escalofríos sólo de pensarlo: la transmisión del cáncer al feto incluso si la madre no sabe que está enferma. El artículo técnico es Takeshi Isoda e al. “Immunologically silent cancer clone transmission from mother to offspring,” PNAS, Published online before print October 12, 2009.

El español Joan Massagué encuentra una marca genética en las células de cáncer de mama asociadas a las metástasis tardías

El oncólogo Joan Massagué, Premio Fundación BBVA en Biomedicina 2009, ha descubierto que una proteína promotora del cáncer, llamada Src, ayuda a que las células de los tumores de cáncer de mama puedan sobrevivir durante años en el tuétano de los huesos y provocar metástasis tardías, incluso si se ha extirpado el tumor. Joan Massagué, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, y sus colegas han realizado un estudio bioinformático (minería de datos) de la expresión génica de 615 células de cáncer de mama asociadas a mujeres que han presentado metástasis tardías, encontrando un patrón característico asociado a la activación de la proteína Src. Más aún, utilizando ratones han identificado que el papel de dicha proteína es fundamental para la supervivencia “oculta” de las células cancerígenas en el tuétano óseo. En ratones, la reducción por ingeniería genética de la cantidad de proteína Src en las células de los tumores de cáncer de mama reduce su posibilidad de crecimiento y supervivencia en el tuétano óseo, activando una vía metabólica que provoca la muerte de estas células. Es muy pronto para hablar de aplicaciones clínicas, aún así es un gran avance que nos han contado en  ”Cancer biology: At rest in the bones,” Research Highlights, Nature 460: 154, 9 July 2009, donde siempre alegra ver el nombre de un compatriota (aunque sea un “cerebro fugado” a los EE.UU.). Para los interesados, el artículo técnico es Xiang H.-F. Zhang et al. “Latent Bone Metastasis in Breast Cancer Tied to Src-Dependent Survival Signals,” Cancer Cell 16: 67-78, 7 July 2009.

PS: La noticia ya ha sido publicada en portada en Menéame como “Descubren la molécula que ayuda a las células del cáncer de mama a sobrevivir en la médula ósea.”

Biología de sistemas en acción: observar 1020 proteínas en tiempo real

La biología de sistemas trata de entender el funcionamiento de la célula viva. Su complejidad es terrible. Se estima que el genoma humano tiene unos 25000 genes codificadores de proteínas. En cualquiera de nuestras células, ahora mismo, están expresadas miles de genes y otras tantas proteínas están actuando cual instrumentos de una orquesta bien afinada. También hay cientos de metabolitos y miles de ácidos nucleicos (ARN no codificantes).

Para entender un sistema bioquímico tan complejo como la célula hay que verlo en acción. Las técnicas de análisis bottom-up (de lo simple a lo complejo) difícilmente pueden “ver” las complejas interacciones del sistema en su conjunto. Se requieren técnicas que nos permitan ver “en tiempo real” el funcionamiento simultáneo de las decenas de miles de moléculas responsables del correcto funcionamiento celular. ¿Es una utopía? No, ni mucho menos. Los avances en biología de sistemas son increíbles, como nos informa Jocelyn Kaiser, “Cast of 1000 Proteins Shines in Movies of Cancer Cells,” Science 322: 1176-1177, 21 November 2008 . Biólogos de sistemas liderados por Uri Alon del Weizmann Institute of Science, en Rehovot, Israel, han logrado visualizar unas 1000 proteínas humanas en acción simultánea en una célula cancerígena gracias a las técnicas de marcadores fluorescentes (Nobel de Química este año): A.A. Cohen et al. “Dynamic Proteomics of Individual Cancer Cells in Response to a Drug,” Science, Published Online November 20, 2008 . 

El grupo de Alon infectó células de cáncer de pulmón con retrovirus que contenían en su ADN genes de proteínas fluorescentes. Estos virus introdujeron su ADN aleatoriamente en el de las células marcando muchas proteínas de forma fluorescente. Los investigadores aislaron dichas proteínas e identificaron 1020 proteínas marcadas. Decidieron estudiar cómo afectan medicinas anticancerígenas a estas células. Gracias a un microscopio con una cámara de video pudieron estudiar la fluorescencia en una colonia de 12 células durante 48 horas y su reacción a diferentes fármacos. Todo un logro que pasará a la historia de la biología de sistemas.

Desde un punto de vista práctico, el logro les ha permitido identificador dos proteínas que diferencian a las células que sobreviven al tratamiento farmacológico de las que perecen, lo que sugiere nuevas estrategias terapéuticas contra este tipo de cáncer.

¿Para cuándo se podrán las, digamos, 10000 proteínas en acción simultánea en una sola célula? Al ritmo actual de avances científicos en biología, posiblemente en menos de un lustro.

Para qué estudiar la relación entre los rasgos de las caras de las personas y sus enfermedades

Las manchas del iris del ojo indican a los iridólogos nuestra predisposición a ciertas enfermedades. Las líneas de la mano indican a los quiromantes algo parecido. La cara es el espejo del alma y muchos afirman ver nuestro estado de salud en nuestra propia faz. Sin embargo, para muchos esto es pseudociencia. ¿Quién dedicaría cientos de millones de euros a estudiar las correlaciones entre estos fenotipos y nuestra salud?

Para la mayoría es obvio, hoy en día, que nuestra predisposición a ciertas enfermedades está escrita en nuestros genes. Para la mayoría es obvio que conocer el ADN de cada uno de nosotros permitirá ahorrar miles de millones de euros a los sistemas sanitarios de los países occidentales. Es por ello que se invierten miles de millones de euro en estudiar técnicas para secuenciar genomas humanos de forma ultrarrápida. Hoy todos tenemos móvil. Muchos creen que en unos años todos llevaremos encima un pequeño chip con nuestro ADN grabado. Y muchos otros creen que estaremos dispuestos a pagar su coste (igual que pagamos lo que cuesta nuestro televisor o nuestro ordenador personal).

El número de genomas humanos secuenciados completamente se acaba de doblar (ya hay 6) como nos cuenta Elizabeth Pennisi, “Number of Sequenced Human Genomes Doubles,” Science, 322: 838, 7 November 2008 . Hace menos de una década costó cientos de millones de dólares secuenciar un único genoma humano. Esta semana se han publicado el primer genoma de un africano, el primero de un asiático y el primero de un enfermo de cáncer. Sólo cuatro genomas publicados de individuos anónimos, aunque ya algunos famosos también tienen su genoma secuenciado como J. Craig Venter y James Watson. Estos genomas han costado entre 250 y 500 mil dólares cada uno. El costo seguirá bajando y varias compañías tienen como objetivo bajarlo a unos “ridículos” 1000 dólares por ADN.

Intersección entre conjuntos de SNP entre 3 genomas.

Estos nuevos genomas, todavía a alto coste, son la base para estudios de la variabilidad genética entre poblaciones humanas y para identificar variaciones relacionadas con la predisposición a enfermedades. Especial interés tienen las cambios de un sólo nucleótico (SNP) y las variaciones estructurales en secuencias duplicadas dentro del propio ADN. Actualmente, se conocen millones de estas variantes y su análisis bioinformático está entre las prioridades en el campo de la genética médica.

Richard Wilson y sus colaboradores de la Washington University School of Medicine, en St. Louis, Missouri, han secuenciado los genomas de una célula de un tumor y una célula normal en una mujer que sufre leucemia mielogénica aguda (AML), Timothy J. Ley et al. “DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome,” Nature, 456: 66-72, 6 November 2008 . La diferencia entre ambos genomas es muy pequeña, menor del 3% de los SNP encontrados. Entre todos los SNP encontrados, los investigadores han destacado 10 como “aparentemente” únicos y característicos de estas células tumorales. Wilson afirma, “creo que no se nos ha escapado ninguno más.” Dos aparecen en genes asociados a la leucemia, pero los ocho restantes apuntan a nuevos candidatos a genes asociados con la leucemia. Estudios similares con otros cánceres no tardarán en llegar y prometen revolucionar nuestro conocimiento sobre las bases genéticas de los diferentes (cientos) tipos de cáncer.

David R. Bentley y sus colaboradores de la empresa británica Illumina Cambridge Ltd. (antes Solexa Ltd.), han secuenciado el genoma de un nigeriano de la tribu de los Yoruba (ver figura), básicamente para demostrar sus avances en la tecnología de secuenciación automática de genomas, David R. Bentley et al. “Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry,” Nature, 456: 53-59, 6 November 2008 . Han necesitado 8 semanas y unos 250.000 dólares. Lo que no es mucho. Las tecnologías de secuenciación masivamente paralela permitirán convertir la secuenciación del genoma en una herramienta clínica imprescindible en el futuro, proclaman los autores, obviamente mostrando que son parte interesada en ello. 

Jiang Wang del Beijing Genomics Institute, en Shenzhen, China, y sus colegas han secuenciado el genoma de un hombre chino de Han, Jun Wang et al. “The diploid genome sequence of an Asian individual,” Nature, 456: 60-65, 6 November 2008 . Mientras que el africano mostraba unos 4 millones de SNP, de los cuales 1 millón eran nuevos, el genoma del chino muestra unos 3 millones de los cuales 417.000 son nuevos. Como es de esperar, la variación genética por kilobase del africano es mayor que la del chino y que la del caucásico (secuenciado por el Proyecto Genoma Humano, Nature, 2001, y por Celera Genomics, Science, 2001), dado que sus ancestros se remontan más lejos en la escala evolutiva humana.

La empresa Illumina espera que el costo de secuenciar un genoma baje a unos 10.000 dólares el año que viene y a unos 1000 dólares en un lustro. La competencia entre varias empresas del sector a nivel mundial garantizará que cumplan con sus objetivos. El problema ahora es otro, ¿cómo interpretar clínicamente los datos ofrecidos por un genoma dado? ¿Para qué sirve conocer un genoma? Ahora mismo, para lo mismo que sirve la quiromancia (lectura de las manos) o la iridología (lectura del iris) o la intución de nuestra abuela (“niño qué mala cara tienes”). Ahora mismo, para nada. Dentro de unas décadas, la mayoría espera que sirva para mucho. ¿Se cumplirán sus expectativas?