Protones como neurotransmisores y Litio para enfermos mentales ¿cómo funcionan?

Los músculos se contraen cuando una molécula neurotransmisora se libera desde las células nerviosas hasta las células musculares correspondientes. En enero de 2008 se publicó una noticia sorprendente: Protones (partículas elementales subatómicas, que conforman los núcleos del átomo de hidrógeneo, es decir, iones de hidrógeno H+) pueden actuar como neurotransmisores, al menos para el gusano (nemátodo o lombriz intestinal) Caenorhabditis elegans. Lo sorprendente está en que se pensaba que los neurotransmisores tenían que ser moléculas “complejas” con muchos átomos, como las famosas serotonina, antidepresivo, dopamina, para tratamientos de adicción a cocaína, glutamato (”glutamato yeyé“), además, hacía 20 años que no se descubría una nueva molécula neurotransmisora (”H+, the tiniest transmitter“, “Proton Powered Pooping“).

El descubrimiento ha sido llevado a cabo por el grupo de investigación del profesor Erik Jorgensen, director del Brain Institute de la  University of Utah, especialista en el C. elegans, animal extremadamente simple con poco más de 1000 células, y ha sido publicado en el artículo A.A.  Beg et al. “Protons Act as a Transmitter for Muscle Contraction in C. elegans,” Cell, 2008. Los investigadores además han caracterizado las vías metabólicas y sus bases genéticas para los receptores de protones. Ratones modificados genéticamente para que estos receptores estén inhibidos tienen grandes dificultades de aprendizaje. Quizás estos receptores de protones sean claves en nuestra capacidad de aprendizaje. Sólo estudios futuros podrán avanzar en esta línea.

¿Actúan en humanos? Posiblemente sí. Los protones son claves en los ácidos del intestino para nuestra digestión y parece sorprendente que también se encuentren en el cerebro. “Hay bombas de protones presentes en las células intestinales de humanos y ratones. Se piensa que algunas de las bombas producen ácido para digerir los alimentos. ¿Pero por qué existen bombas de protones en el cerebro?”

Hablando de protones como neurotransmisores me viene la cabeza el litio como medicamento, utilizado para tratar el transtorno bipolar (síndrome maníaco-depresivo, una de las causas más importantes de suicidio en la sociedad occidental) y otras enfermedades relacionadas con estados “depresivos”. Hace unos 50 años se descubrió por casualidad sus efectos terapéuticos (”Litio, manía y un error afortunado“) pero hasta hace muy poco tiempo no se ha descubierto cómo actúa realmente (”Lithium’s mood-stabilizing effect is explained“). Parece que el litio interactúa en un “tira y afloja” con el glutamato, el neurotransmisor más importante en el cerebro humano, llamado GABA, al menos según el estudio del grupo de Lowell Hokin de la University of Wisconsin Medical School (John F. Dixon and Lowell E. Hokin, “Lithium acutely inhibits and chronically up-regulates and stabilizes glutamate uptake by presynaptic nerve endings in mouse cerebral cortex,” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 95, No. 14, p. 8363-8368).

Normalmente, una neurona para enviar una señal a su entorno libera un “chorro” (bombea) de glutamato en el espacio entre ella y otra neurona vecina. Para apagar la señal, la neurona emisora reabsorbe el glutamato, mediante el efecto inverso de la bomba. Este glutamato en el interior de esta neurona se almacena para su uso posterior. Cualquier problema en el funcionamiento de este proceso de liberación-reabsorción conduce a niveles inapropiados de glutamato (el inhibidor cerebral es realmente el ácido gamma-aminobutírico GABA que deriva del ácido glutámico mediante descarboxilación).

¿Podrían ser la causa de las depresiones niveles bajos de glutamato? ¿Podrían ser la causa de la euforia (manía) niveles altos de glutamato? Aunque no está demostrado científico, es una hipótesis bastante factible que está siendo estudiada por muchos investigadores. ¿Qué relación tiene el litio con el glutamato (sistema glutamínico)?

Los estudios en ratones han encontrado que el nivel de litio en sangre puede tanto retrasar el sistema de reabsorción de glutamato como acelerarlo. Los investigadores del grupo de Lowell E. Hokin han estudiado tanto muestras de tejido cerebral extraído de ratones y monos, como ratones vivos, que han expuesto a ciertas dosis de litio y han observado cómo varían en éstos los niveles de glutamato. Sus conclusiones van en la línea de que el lito parece que permite estabilizar los niveles de glutamato en un estrecho márgen (homeostásis). En este sentido se empieza a entender cómo el litio tiene un doble efecto que le permite ser útil en maníaco-depresivos tanto estabilizando los periódos de euforia como los depresivos en efermos de síndrome bipolar.

¿Quién se oculta tras esta foto?

¿Quién es el auto-retratado en esta foto?

Piensa y siente nuestro estómago con nuestro segundo cerebro (o el sistema nervioso entérico)

 

“¿Por que sientes cosquillas en tu estomago cuando estás enamorada?” Las respuestas más obvias no siempre son las correctas. “Creo que padezco estrés - llego todas las mañanas al trabajo con dolor de estómago.” Incluso a mí me ha pasado. Estas reacciones tienen relación directa con el “segundo cerebro del cuerpo humano“, denominado sistema nervioso entérico (en inglés le llaman “brain of the gut”). ¿Dónde está? En el sistema gastrointestinal. El doctor Michael D. Gershon co-descubridor del sistema entérico es autor del libro titulado “The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine“.

Gershon propone el campo de la neurogastroenterología que estudia los síntomas tanto a nivel cerebral como intestinal de diferentes reacciones del organismo como los nervios que se reflejan en una gastritis, o la sensación de ansiedad, depresión, síndrome de irritabilidad, hemorroides, úlceras y hasta el Parkinson. Un síntoma en un cerebro repercute en el otro.

El “segundo” cerebro, el sistema nervioso entérico, está formado por unas cientos de millones de neuronas, entre 100 y 600 millones, según los autores, tan parecidas a las del “otro” cerebro como pueda ser una neurona.  Su misión es controlar el comportamiento del sistema digestivo, independientemente de la consciencia del ”otro” cerebro. Recuerda que el “primer” cerebro humano tiene unas 100 mil millones de neuronas (entre cien y mil veces más que que el entérico).

A los interesados en saber más al respecto les recomiendo el artículo de Raj K. Goyal and Ikuo Hirano, “The Enteric Nervous System“, The New England Journal of Medicine, Volume 334:1106-1115 April 25, 1996 (es la revista de mayor índice de impacto de todas luego la mayoría de las bibliotecas universitarias deberían tener acceso a ella). El artículo de G. E. Boeckxstaens, “Understanding and controlling the enteric nervous system,” Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 16, Issue 6, Pages 1013-1023, December 2002, pone en énfasis en la importancia de las células intersticiales de Cajal, nuestro gran Premio Nobel que ya trabajó en estos temas. Finalmente, la entrada en la ScholarPedia también merece la pena.

Hay que ser inteligente o tener mucha memoria para jugar bien al ajedrez (o Spock contra Spock y Geri contra Geri)

“¿Piensas que es necesario ser muy inteligente para jugar al ajedrez? A medida que los chicos/as son mayores, empiezan a manifestar la idea de que hay que ser muy inteligente para jugar al ajedrez y que puede ser más bien aburrido. Esta tendencia, también aumentando proporcionalmente con la edad, se manifiesta en el sentido de manifestar desinterés para aprender el juego del ajedrez.” Opiniones expresadas en el Club de Ajedrez extremeño LINEX-MAGIC. Muchas páginas web muestran las mismas ideas: 7 Misconceptions about “Chess Players”.

El ajedrez es el juego de “inteligencia” por excelencia entre los juegos de tablero. En el artículo de investigación en la psicología de la inteligencia de Bilalić, McLeod and Gobet, “Does chess need intelligence? - A study with young chess players” Intelligence, Volume 35, Issue 5, September-October 2007, Pages 457-470, se estudia la posible correlación entre inteligencia y habilidad para jugar al ajedrez. Estudian a 57 jugadores jóvenes tanto con test de inteligencia, como midiendo sus años de experiencia y sus horas de práctica a la semana. La práctica es el factor más influyente en el rendimiento ajedrecístico, sin embargo la inteligencia es el siguiente factor que influye. Ahora bien, escogiendo los 23 mejores jugadores entre los 57, resulta que la inteligencia no es un factor significativo en los resultados, incluso, parece que ¡¡ se correlaciona negativamente con la destreza ajedrecística !! Este resultado inesperado se explica por la correlación negativa entre inteligencia y práctica del ajedrez entre esos 23 “mejores” jugadores.

Aunque no sea imprescindible ser muy inteligente para jugar al ajedrez, lo cierto es que este juego requiere que nuestro cerebro funcione a pleno rendimiento durante una partida. ¿Realmente es así, qué partes del cerebro se activan mientras se juega al ajedrez? Atherton, Zhuang, Bart, Hu, and He, “A functional MRI study of high-level cognition. I. The game of chess” Cognitive Brain Research, Volume 16, Issue 1, March 2003, Pages 26-31, han empleado Imagen por Resonancia Magnética Nuclear Funcional (fMRI) para identificar las áreas corticales activas durante el análisis de las posiciones del juego en partidas de ajedrez. Se ha observado la activación bilateral (en los dos hemisferios) de los lóbulos frontales superiores, parietales y occipitales. Sólo pequeñas regiones del hemisferio izquierdo se han activado unilateralmente. Por tanto, el hemisferio izquierdo se activa más que el derecho durante una partida, algo lógico ya que este hemisferio es el ”lógico” y el ajedrez requiere mucha “lógica”. Nota: La imagen debajo de la de Spock jugando al ajedrez es de este estudio.

¿Por qué el ajedrez interesa tanto a los neurocientíficos? Puede que sea porque jugar al ajedrez es una actividad del cerebro reservada a los humanos, nadie conoce un primate no humano capaz de hacerlo (¿alguna vez habéis visto la foto de un “mono” jugando al ajedrez?).

El estudio de Atherton et al. contiene una interesante discusión de sus resultados sobre si el ajedrez es fundamentalmente una tarea espacial o una tarea lógica (de habilidad computacional). Sorprendentemente, la gran activación de las áreas corticales parietales y la poca del lóbulo frontal lateral izquierdo, normalmente asociado a medidas de inteligencia y de razonamiento lógico, sugieren que el ajedrez es fundamentalmente una actividad espacial. La activación de las áreas que se encargan del procesamiento visual y espacial, los lóbulos parietales y occipitales, confirma este resultado. Esto ratifica lo anterior, el ajedrez no es sólo el deporte de los inteligentes.

Por supuesto, los resultados científicos siempre tienen múltiples caras (facetas) y podemos darle la vuelta a la tortilla. Es decir, los resultados de Atherton et al. pueden interpretarse como que las regiones del cerebro encargadas del procesamiento de la información espacial y visual son mucho más complejas de lo esperado y realizan operaciones de computación que requieren interacción entre conocimiento memorizado e información espacial de los sentidos. De hecho, los lóbulos parietales están involucrados en la comparación numérica, la aproximación de números y las operaciones de rotación de objetos mentalmente. Es decir, la activación de estas partes de cerebro nos indica que el jugador está considerando los múltiples movimientos de piezas en un árbol de búsqueda del mejor movimiento.

Resultados parecidos a los obtenidos para el ajedrez se han obtenido para el juego chino del GO, por ejemplo, Barrett, “Do chess and GO need ‘g’?“, Trends in Cognitive Sciences, Volume 6, Issue 12, 1 December 2002, Page 499. Nota la “g” del título se refiere a la “inteligencia general”.  

¿Requiere el ajedrez tener “buena” memoria? Hay muchas teorías al respecto de la memoria de los “expertos”, algunos centrados en los jugadores de ajedrez. El artículo de Gobet, “Expert memory: a comparison of four theories“, Cognition, Volume 66, Issue 2, 2 May 1998, Pages 115-152, compara las 4 teorías más conocidas sobre la relación entre la memoria y el ser “experto” en ajedrez: el jugador memoriza agrupaciones de piezas (chunking theory), el jugador aplica un algoritmo de búsqueda, con una función de evaluación que depende de su conocimiento (SEEK theory), el jugador tiene una buena memoria a largo plazo (long-term working memory theory), y el jugador utiliza un buen banco de patrones memorizados (template theory). La primera de estas teorías parece ser consistente con los datos obtenidos experimentalmente, aunque la mejor correlación con éstos se obtiene usando la cuarta (teoría de los patrones).

Hablando de la memoria y del ajedrez, el artículo Schneider, Gruber, Gold, and Opwis, “Chess Expertise and Memory for Chess Positions in Children and Adults“, Journal of Experimental Child Psychology, Volume 56, Issue 3, December 1993, Pages 328-349, es interesante. Han estudiado la “memoria ajedrecística” de niños novatos y expertos, y adultos novatos y expertos. Los adultos novatos recuerdan mejor las posiciones de las piezas en partidas que los niños expertos, sin embargo, en general, los niños muestran mejor memoria para las posiciones de las piezas del ajedrez que los adultos cuando éstan se distribuyen al azar.

No sé si conocéis este corto de Pixar (Geri contra Geri), Oscar al mejor corto de animación de 1997, pero si habéis llegado hasta aquí, os lo merecéis.

¿Por qué tenemos que dormir? (o más sobre la teoría de Mr. DNA’s, Sir Francis Crick)

(C) TIME

Mientras dormimos nuestros cuerpos se mueven “poco” pero nuestro cerebro funciona a toda máquina (tanto como cuando estamos despiertos). Las ondas de baja amplitud y alta frecuencia que caracterizan a nuestro neocortex cuando estamos despiertos, son reemplazadas por ondas de gran amplitud y baja frecuencia mientras dormimos (ondas que están caracterizadas por episodios de movimiento rápido de los ojos o REM). 

¿Para qué usa el cerebro toda gran actividad durante el sueño? Sir Francis Crick, codescubridor de la estructura en doble hélice del DNA, fallecido en 2004, desarrolló en 1983 una teoría (ideas) sobre ¿por qué tenemos que dormir un tercio del tiempo de nuestras vidas? en su artículo “The function of dream sleep“, Francis Crick & Graeme Mitchison, Nature 304, 111-114 (1983), que parece que es una de las hipótesis más razonables en la actualidad (25 años más tarde).

Crick y Mitchinson sugieren que el sueño “profundo” (las fases REM, rapid-eye movement) tienen como función eliminar ciertos modos de interacción no deseados entre redes de neuronas en la corteza cerebral mediante un proceso de aprendizaje similar al usado en redes de neuronas artificiales. De esta forma proponen que el procesos subsconcientes se ven debilitados, en lugar de reforzados, como le gustaría a Freud y compañía, durante los sueños. Durante el sueño “recordamos” de toda la actividad diaria, analizamos y clasificamos dicha información y la almacenamos (o aprendemos) de forma selectiva. En redes de neuronas artificiales se utiliza una fase de aprendizaje utilizando la regla de Hebb para reflejar esta “fase de sueño”. De esta manera el sueño ayuda a “recordar” lo vivido.

Esta teoría tiene la ventaja de que puede ser verificada con “experimentos” computacionales, usando redes de neuronas artificiales, mucho más fáciles que los experimentos con cerebros “de verdad”, por ahora. El artículo de revisión “Why do we sleep?“, Sejnowski & Destexhe, Brain Research, vol. 886, pp. 208-223, 2000, presenta estas ideas en su versión más moderna y las contextualiza con otras ideas alternativas. El artículo de revisión “SLEEP, MEMORY, AND PLASTICITY“, Walker & Stickgold, Annual Review of Psychology, vol. 57, pp. 139-166, 2006, merece ser leído en relación a los procesos de memorización durante el sueño, la codificación de la memoria, la consolidación de la memoria, la plasticidad cerebral, y la re-consolidación de la memoria. Estos procesos conllevan ajustes biológicos que mejoran tanto la eficiencia como la utilidad de las memorias almacenadas en relación a las respuestas del organismo a entornos cambiantes.

¿A colación de qué viene todo esto? Acabo de leer un artículo muy interesante sobre simulaciones computacionales del cerebro que parece ratificar las ideas de Crick y Mitchinson, ”Temporal differentiation and the optimization of system output“, E. Tannenbaum, Phys. Rev. E (preprint to be published), 8 January 2008. El autor introduce el nuevo concepto de diferenciación temporal, la división de una tarea en un conjunto de subtareas que han de desarrollarse en diferentes momentos, con una secuencia temporal concreta. La idea es “bonita”, si el cerebro se concentra en mejorar cada una de las subtareas por separado logrará mejorar la tarea global y desarrollarla más eficientemente. El autor demuestra sus ideas con dos modelos dinámicos muy sencillos. El primero, como rellenar un tanque, y el segundo, como fabricar un producto que requiere tres agentes (fases), observando en ambos casos que el aprendizaje de la red neural se ve mejorado si fases de diferenciación temporal con una escala de tiempo lenta se producen en medio del proceso de aprendizaje mismo.

El autor concluye que su modelo presenta ideas sobre las bases evolutivas de la emergencia de los fenómeno del sueño, con sus estados REM y no REM, y de los ritmos circadianos (diarios) en general. Siguiendo las ideas de Crick y Mitchinson, la máxima cantidad de información y el máximo número de tareas que se pueden procesar en un sistema biológico complejo se consiguen si se desarrolla un “plan de trabajo” diferenciado en el tiempo. El sistema es más eficiente si se centra en una tarea en cada momento, en lugar de tratar de realizar un proceso multitarea (con lo que el cerebro es más parecido a una fábrica que a un sistema cuántico holístico). De esta forma, durante el día (vigilia) recogemos información y durante la noche (sueño) la almacenamos selectivamente  (Why Sleep?). Aunque las ideas del autor son discutibles (y serán muy discutidas en los próxmos meses), ofrecen una nueva idea en un campo en el que ya hay mucho hecho, pero también queda mucho por hacer. 
Lo que está claro es el que el sueño es fundamental en los humanos (y en la mayoría de los vertebrados) y es fundamental para nuestra salud. Nos ayuda a “funcionar” mejor durante el día. Así que, sin abusar, ¡¡ a dormir se ha dicho !!

Todos somos topólogos (o como vemos la realidad que nos rodea)

Las teorías de Lin Chen proponen que nuestros cerebros son analizadores topológico-geométricos de la realidad. Nuestro cerebro, primero analiza la topología de la escena y sólo después analiza la información geométrica contenida en ella (“Holes, objects, and the left hemisphere”, Sheng He, PNAS, 2008). Todos somos topólogos. ¡ Quíén lo hubiera dicho !

La teoría de percepción topológica propuesta por Lin Chen (”Topological structure in visual perception”,Science,1982), ha tratado de demostrar que el funcionamiento de nuestro sistema de percepción visual se basa en la percepción de ciertas características topológicas de los objetos (invariantes topológicos) y su posterior “adorno” con información geométrica, contextual y semántica (”The topological approach to perceptual organization”, Visual Cognition, 2005). Uno de los últimos trabajos de Chen (”Global topological dominance in the left hemisphere”, PNAS, 2007) descubre que la percepción topológica del hemisferio izquierdo es mejor que la del derecho (al menos para los diestros estudiados).

 

La figura muestra los resultados de aplicar la técnica de imagen de resonancia magnética funcional (f-MRI) en las áreas de la corteza cerebral de sujetos diestros. En el caso A, la discriminación entre un triángulo y una flecha, sólo una región del hemisferio izquierdo es activada en 14 de los 15 sujetos estudiados. En el caso B, estudiaron la discrimináción entre un anillo (circunferencia, agujero) y una letra S (”sin agujeros”), y la imagen muestra que prácticamente la misma zona del hemisferio izquierdo es la que se activa. De las figuras A y B, los autores deducen que la percepción de diferencias topológicas (número de agujeros, relación dentro/fuera) está claramente situada en el hemisferio izquierdo y activan regiones del cerebro específicos antes que las diferencias geométricas como la forma: triangular, circular, o cuadrada, o propiedades geométricas como la orientación, distancia, tamaño, simetría especular, paralelismo o colinelidad.

El gran problema de estos estudios es que no es posible encontrar ejemplos de figuras que difieran sólo en propiedades topológicas (características globales), pero que mantengan la misma geometría (características locales). Por lo que no se puede estudiar la importancia de la topología en la percepción de forma completamente aislada (sin tener en cuenta la información geométrica). El grupo de Chen trata de buscar señales en las imágenes f-MRI que se mantengan para diferentes geometrías pero que comporten una característica topológica común.

El descubrimiento de que el hemisferio izquierdo “es más topólogo” que el derecho (que “es más geométra”, aunque también “un poco topólogo”) no es una sorpresa, ya que muchos estudios en los últimos años han mostrado que para ciertas tareas un hemisferio se comporta mejor que para otras. Estos resultados del  grupo de Chen son un arma de doble filo, ya que si ellos pretenden demostrar que la percepción de propiedades topológicas es el principio fundamental de la percepción, el hecho de que preferentemente lo haga sólo el hemisferio izquierdo indica que hay más de un principio fundamental, ya que la percepción visual no está completamente lateralizada en el cerebro. Sin embargo, sus trabajos sólo indican que hay cierta preferencia por la percepción topológica en el hemisferio izquierdo no que sea exclusiva de éste.

En resumen, yo ya lo sabía, “todos llevamos un topológo en nuestro interior” (aunque sólo algunos lo muestran explícitamente).