En el año de Darwin, Richard Lenski tenía que demostrar la selección natural en acción. Él y su grupo han cultivado desde 1988 doce poblaciones de un clon de la bacteria Escherichia coli B (clon REL606) llamado ancestro. Cada cultivo se ha mantenido a temperatura constante, 37 °C, con un suplemento fijo de glucosa, 25 mg/l, transferiendo cada día 0.1 ml de cultivo a un cultivo fresco de 9.9 ml. Periódicamente se han criogenizado a –80 °C muestras de las bacterias cuyo genoma ha sido secuenciado y su fenotipo analizado. Durante las primeras 20000 generaciones las mutaciones se acumularon a un ritmo constante, 2 cada 1000 generaciones, siendo la mayoría beneficiosas para el éxito reproductivo (fitness) de los descendientes de REL606. La selección natural en acción. El fitness creció fuertemente, aunque de forma no lineal, a un ritmo relativo de 1.5 en las primeras 5000 generaciones, que más tarde se hizo más lento (ver la figura de arriba). Las 20000 generaciones siguientes una mutación en el gen mutT (que codifica una proteína que repara el ADN) provocó un fuerte incremento en la tasa de mutaciones (de 45 mutaciones en total en las primeras 20000 generaciones se pasó a 600 en las últimas 20000, gráfico insertado en la figura). La mayoría de estas mutaciones no han tenido un impacto en las proteínas codificadas por el genoma de la bacteria luego no han repercutido en su fenotipo. La hipótesis usual de que la selección natural y la evolución progresan a un ritmo constante queda refutada con este experimento, que muestra claramente que la evolución progresa por periodos alternos de rápida evolución fenotípica (con pocas mutaciones que incrementan el fitness) y etapas de mantenimiento de los linajes más exitosos (con muchas mutaciones que no afectan al fenotipo). Nos lo cuenta Paul B. Rainey, “Evolutionary biology: Arrhythmia of tempo and mode,” Nature 461: 1219-1221, 29 October 2009, haciéndose eco del artículo técnico de Jeffrey E. Barrick et al., “Genome evolution and adaptation in a long-term experiment with Escherichia coli,” Nature 461: 1243-1247, 29 October 2009. Las 27 páginas de información suplementaria describen en detalle todas las mutaciones y los polimorfismos de un sólo nucleótido observadas durante este interesante experimento.
La Biología Sintética se define como “una aproximación rigurosa a la Biología desde la Ingeniería basada en la aplicación del diseño de sistemas a procesos biológicos complejos” [fuente]. Su objetivo fundamental es desarrollar una biblioteca de BioBricks (bioladrillos), ”unidades modulares básicas de ADN que realizan una función simple. Un BioBrick es un fragmento de ADN que codifica el código genético de un elemento funcional conocido y que puede ser empalmado con cualquier otro BioBrick para formar un módulo complejo.” Uno de los biobricks más famosos es el interruptor genético (genetic toggle switch) que se utiliza para controlar el apagado/encendido de la expresión de un gen. Desde un punto de vista matemático, un interruptor biológico es un sistema biológico que presenta una biestabilidad, que puede estar en dos estados posibles. Este sistema permite la generación de comportamiento oscilatorio autosostenido (un ciclo límite). Su análisis dinámico y numérico se presenta en bastante buen detalle en el artículo técnico de Didier Gonze, “Coupling oscillations and switches in genetic networks,” Biosystems, Article in Press, 2009, que desde aquí recomiendo no sólo a los aficionados a la biología sino también a los aficionados a la matemática.
He de confesar que recientemente yo mismo analicé el comportamiento matemático de este sistema biológico y descubrí por mí mismo muchos de los resultados que aparecen revisados en el artículo de Didier Gonze. Una revisión bibliográfica a posteriori me permitió comprender que lo que yo creía descubriemientos novedosos en realidad eran conocidos ya hace una década. Coronar una montaña, aunque uno no sea el primero en lograrlo, siempre es todo un logro. Contemplar el camino recorrido con los ojos de otros siempre nos muestra detalles que estuvieron a nuestro alcance pero que omitimos por distracción o ignorancia.
El interruptor o toggle switch está compuesto de dos genes que se reprimen mutuamente, es decir, el gen X expresa una proteína PrX que reprime al gen Y y viceversa, el gen Y expresa a PrY que reprime a X, y fue introducido por Timothy S. Gardner, Charles R. Cantor, James J. Collins, “Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli,” Nature 403: 339-342, 20 January 2000 [en la figura de la izquierda se omite la representación de las proteínas]. Es habitual modelar matemáticamente la inhibición (represión) mediante una ley de Hill con un exponente de cooperatividad n. La formulación matemática de la izquierda está adimensionalizada.
La figura de arriba ilustra la dinámica del interruptor cuando los parámetros permiten la biestabilidad, cuando el parámetro a1 se encuentra en el intervalo entre las dos bifurcaciones de punto de silla (SN1=1.4 y SN2=6.8) que muestra la figura superior izquierda. En dicho caso, la intersección de las dos nullclinas (funciones no lineales del miembro derecho del modelo matemático) presenta tres puntos fijos, dos estables y uno inestable central (figura abajo izquierda). Las trayectorias en tiempo típicas del sistema se muestran en la figura superior derecha. Dependiendo de las condiciones iniciales el sistema puede converger a uno de los dos posibles estados estacionarios estables. Es importante recordar que cuando a1>SN2 o a1<SN1 el sistema se comporta de forma monoestable (sólo hay un punto estacionario estable), no ilustrado en la figura de arriba. El comportamiento oscilatorio es debido a la histéresis del sistema que se muestra en la figura inferior derecha y que conduce a oscilaciones autosostenidos de tipo ciclo límite (siguiendo las flechas en la figura). La variación del parámetro a1 requiere que se acople al gen X una proteína que active su expresión, normalmente mediante una ley de Michaelis-Menten. Esta proteína P1 se suele denominar represilador (no mostrada en el modelo matemático).
La parte más bonita del análisis matemático de este problema es el estudio del efecto de los parámetros del represilador P1 (que actúa como un forzamiento) en los diagramas de bifurcación del sistema. La figura de arriba muestra la aparición de comportamiento birrítmico para forzamientos alrededor de los dos puntos en los que se presenta la bifurcación de punto de silla. En este caso, las variables X o Y presentan una comportamiento oscilatorio de pequeña amplitud alrededor de sus valores en estado estacionario. Hasta dos ciclos límites estables se pueden observar en este caso. Todo depende del forzamiento introducido por el represilador, que permite inducir un comportamiento oscilatorio en un estado inicialmente estable.
Sin entrar en más detalles de este análisis dinámico me gustaría acabar recalcando que este su simplicidad permite utilizarlo como modelo de nivel intermedio en cursos de dinámica no lineal y caos. En dicho caso, conviene recalcar al alumno que este tipo de sistemas se ha observado biológicamente y ponerle algunos ejemplos (son fáciles de encontrar en la literatura).
Y Margulis es todo un elemento. Los editores de PNAS no pueden luchar contra las “naves” de Margulis. Nos hicimos eco en “Lo siento, Margulis, el artículo sobre la evolución más polémico del año no aparecerá publicado en PNAS,” de que los editores de PNAS querían paralizar la publicación en papel de un polémico artículo “colado” por Margulis utilizando una puerta trasera y que ya había aparecido online. Desafortunadamente, dicho proceso afectó a un artículo de la propia Margulis que también iba a tener problemas para ser publicado (tampoco pasó por un proceso de revisión por pares o peer review). Sin embargo, Margulis es mucha Margulis y los editores han tenido que echarse para atrás. No pueden luchar contra los elementos… Si Margulis, miembro de la Academia Americana de Ciencias quiere que se publiquen se tienen que publicar por “cojones” (sin necesidad de revisores que los avalen). Así son las reglas y lo serán hasta el próximo verano. Pero este año, las reglas no se pueden cambiar. Así que los editores han dado su brazo a torcer, se han metido el rabo entre las piernas y han aceptado que ambos artículos aparezcan en la versión de PNAS en papel de la próxima semana (ya están online). Tanto el polémico artículo de Donald I. Williamson, “Caterpillars evolved from onychophorans by hybridogenesis,” PNAS published online before print August 28, 2009, como el artículo más “estándar” de Øystein Brorson, Sverre-Henning Brorson, John Scythes, James MacAllister, Andrew Wier, y Lynn Margulis, “Destruction of spirochete Borrelia burgdorferi round-body propagules (RBs) by the antibiotic Tigecycline,” PNAS published online before print October 20, 2009.
Rectificar es de sabios, dirán algunos, pero al comité editorial de la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) no les tiene que haber hecho ninguna gracia que los ninguneen. El editor principal Randy Schekman tras generar una disputa con la “señora” Lynn Margulis, bióloga celular de la Universidad de Massachusetts, Amherst, EEUU, ha tenido que comerse su lengua y reconocer que la palabra de un Académico es la palabra de un Académico y si dice que sus artículos se deben aceptar sin revisores, serán aceptados sin revisores, que quien no corre vuela y el año que viene ya no podrá hacerlo. ¡Cosas de los americanos!
¿Cuántos más papers colará Margulis en PNAS de aquí hasta que ya no se pueda hacer?
Sabiendo que muchos lectores de este blog son amantes de los libros de divulgación de Margulis (“¿Qué es la vida?” junto a su hijo es buenísimo), quisiera hacer constar que no tengo nada en contra de esta señora. Lo único que me molesta es que le moleste que sus artículos pasen por revisores sabiendo que con toda seguridad se los van a aceptar sin problemas. Sobre todo tras apoyar un artículo polémico y enconarse con el editor principal de PNAS. ¿Qué sentido tiene que ponga sus “cojones” por delante? ¿No es el avance de la ciencia el objetivo de las publicaciones científicas?
En este blog nos hicimos eco de los avances de la empresa japonesa Suntory para el desarrollo de rosas azules (en realidad, más bien moradas) en ”Una rosa azul para mi mujer en el día de San Valentín (o qué regalar en San Valentín el próximo año),” 14 Febrero 2008. Suntory anunció que estarían a la venta a finales de 2008 y por tanto serían un buen regalo para febrero de 2009. Sin embargo, hasta hoy, el 20 de octubre de 2009, no se ha hecho público el anuncio final de su puesta en venta, a partir del próximo 3 de noviembre. Espero que las tengamos en venta en Europa y en España para el próximo San Valentín.
Suntory Flowers Limited (Chiyoda-ku, Tokyo) ha anunciado la venta de la Rosa Azul de Suntory APLAUSO (SUNTORY blue rose APPLAUSE), que contiene prácticamente un 100% de pigmentos azules en sus pétalos. Se empezarán a vender en tiendas en Japón (en el Gran Tokio, en el área de Kioto-Osaka-Kobe y en la Prefectura de Aichi). El avance genético en estas flores ha sido logrado gracias a la empresa australiana Florigene (actualmente parte del grupo japonés de empresas Suntory). Os dejo el anuncio en inglés, si es que hay alguien interesado:
“SUNTORY blue rose APPLAUSE” have a bluish tinge reminiscent of the sky just after dawn and an elegant, alluring, fresh fragrance. With a coloring and fragrance all their own, the roses create an exquisite ambiance. Given to important people in one’s life just when years of pursuing a dream have come to joyful fruition, or when proposing marriage, commemorating wedding anniversaries, celebrating birthdays, or on other special occasions, the roses will make a memorable gift.
Tumor de leucemia encontrado en la hja (der.) y células afectadas identificadas como clones de las de la madre (izq.).
El cáncer se desarrolla cuando ciertas células de nuestro cuerpo dejan de regular su crecimiento y empiezan a dividirse sin control. Un nuevo estudio ha encontrado pruebas de la transmisión de células cancerígenas de la madre al feto mientras éste se encuentra en el útero. Takeshi Isoda et al. han utilizado técnicas genéticas para mostrar, por primera vez, y sólo en un caso, la transmisión del cáncer de la madre al feto. Una célula cuyo genoma la marca como cancerígena que presenta la misma marca en madre e hijo. La madre, de 28 años, no sabía que tenía cáncer cuando se produjo el contagio a su hija siendo feto. A la madre se le diagnosticó leucemia. La niña también presentó el mismo diagnóstico (con 11 meses de edad). Un análisis genético reveló una coincidencia del genoma de una de las células cancerígenas de la madre y de la niña (son células clones). Un análisis de la sangre del bebé mostró que estaba ya contagiada al nacer. Un análisis genético reveló que las células cancerígenas de la niña que recibió de su madre presentaban un defecto genético (pérdida de ciertos genes) que les permitió engañar al sistema inmunológico de la niña y con ello atravesar las barreras de protección de la placenta. Un artículo, que si bien se basa sólo en un único caso, da escalofríos sólo de pensarlo: la transmisión del cáncer al feto incluso si la madre no sabe que está enferma. El artículo técnico es Takeshi Isoda e al. “Immunologically silent cancer clone transmission from mother to offspring,” PNAS, Published online before print October 12, 2009.
Monos daltónicos desde el nacimiento se pueden curar cuando son adultos gracias al uso de la terapia génica. Se pensaba que era imposible lograrlo. Reactivar genéticamente la expresión de ciertos fotopigmentos en la retina en la edad adulta se pensaba que no lograría curar el daltonismo, ya que se requeriría la reconexión neuronal de los sistemas de interpretación cerebral de la información visual. Sin embargo, sorprendentemente no es así. Monos ardilla con un genoma defectuoso que no permite el desarrollo temprano de ciertos fotopigmentos en sus ojos (que les hace no poder distinguir entre colores rojos y verdes) se han curado “milagrosamente” gracias a una terapia génica sin necesidad de reprogramación cerebral alguna. Aunque todavía está muy lejos la aplicación de este estudio a humanos, abre una nueva vía que se pensaba que era un callejón sin salida. Habrá que explorarla en más detalle. Nos lo contaron en muchos medios y blogs, como en “Una terapia génica permite ver la vida en colores,” SINC, 16 septiembre 2009, y en Manuel, “Un gen humano cura el daltonismo en los monos,” La Ciencia y sus Demonios, 17 septiembre 2009, cuando el artículo apareció online en Nature, pero hoy se publica definitivamente en Katherine Mancuso et al., “Gene therapy for red–green colour blindness in adult primates,” Nature 461: 784-787, 8 october 2009, con un magnífico comentario de Robert Shapley, “Vision: Gene therapy in colour,” News and Views, Nature 461: 737-739, 8 October 2009. Para mí este artículo es importante porque muestra que el cerebro es capaz de reconectarse completamente cuando recibe información nueva, incluso cuando se ha superado el periodo crítico de plasticidad y desarrollo de los primeros días de vida.
El daltonismo afecta alrededor del 5–8% de los varones, pero a menos del 1% de las mujeres, y es debido a la ausencia de un sólo gen en el cromosoma X. Los que heredan este gen para alguno de los tres tipos de conos en la retina pierden la visión tricromática, resultando solo en una visión dicromática, hay un par de colores (como rojo y verde) que no son capaces de diferenciar. John Dalton, el famoso químico británico, era dicromático, de ahí el nombre “daltónico.” Muchos monos del nuevo mundo son daltónicos, como los monos ardillas (Saimiri sciureus), porque no tienen los genes que permiten que sus conos de la retina presenten los 3 fotopigmentos similares a los de los humanos. Todos los machos y algunas hembras son daltónicas (aunque la mayoría de las hembras son tricromáticas).
Mancuso et al. han inyectado un virus que porta un gen para la expresión del fotopigmento faltante en la retina de un adulto (macho) daltónico (dicromático). Lo sorprendente es que 20 semanas más tarde el nuevo fotopigmento se ha expresado en los fotorreceptores de los conos y el cerebro de dichos monos ha adquirido la capacidad para ver tricromáticamente. Parece magia pero es la expresión viva de la magia de la terapia génica.
Será aplicable a humanos. El tricromatismo en humanos es algo más complejo que en los monos pero el funcionamiento general es el mismo, lo que apunta a que esta investigación pueda llegar a tener en un futuro aplicaciones clínicas. Futuro lejano, ya que la terapia génica genera muchos recelos debido a sus implicaciones bioéticas.
Hace años un gen estaba asociado a una característica física del fenotipo. Hoy sabemos que esto no es verdad. La biología de sistemas ha demostrado que cada una depende de la interacción de una compleja red de genes entre sí y con el entorno. La figura de arriba muestra dos diagramas de correlación entre los genes expresados para dos fenotipos diferentes en la mosca de la fruta. Hay similitudes pero también hay muchas diferencias. Viendo estos diagramas es muy difícil distinguir qué genes son los responsables últimos de dichos fenotipos. Todo está imbricado y regiones muy alejadas del genoma se ven afectadas. Estos diagramas de colores, que parecen cuadros de arte moderno, aparecen cada día con más asiduidad en los artículos técnicos. Sin entrar en los detalles, esta visualización científica de estos datos multidimensionales ofrece al lego una obra artística abstracta con cierta belleza, la propia del arte moderno. La visualización científica, la rama de la ciencias computacionales que estudia como representar datos multidimensionales mostrando sus interrelaciones, destacando lo “funcional” en lo estrictamente complejo, tiene muchas veces más de arte que de ciencia, la artesanía de los datos. Nos lo cuenta Judith E. Mank, “Journal Club,” Nature 461: 701, 8 october 2009.
Judith nos recuerda que Trudy Mackay, en la Universidad Estatal de Carolina del Norte, en Raleigh, EEUU, y sus colaboradores están estudiando las bases genéticas de los fenotipos más distintivos de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Su enfoque sistémico está basado en el estudio de más de 10.000 genes que son correlacionados entre sí y con diferentes expresiones fenotípicas. La elegancia de esta complejidad se expresa en figuras geométricas de vivos colores que podrían ocupar las paredes de cualquier galería de arte moderno. El artículo técnico J. F. Ayroles et al. “Systems genetics of complex traits in Drosophila melanogaster,” Nature Genetics 41: 299–307, 2009. La belleza de esta figura se conjuga con nuevos datos que muestran las conexiones entre conceptos clásicos como la herencia y conceptos nuevos como la pleitropía (un gen como responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados).
Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak han recibido el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por su descubrimiento de “cómo los telomeros y el ezima telomerasa protegen a los cromosomas.” La noticia aparece en todos los medios (la foto es de El Periodico.com y El Mundo lo cuenta muy bien, de agencias, claro).Elizabeth Blackburn y Jack Szostak descubrieron que cierta secuencia de ADN en los telómeros protege a los cromosomas de su degradación. Carol Greider y Elizabeth Blackburn identificaron la telomerasa como el enzima que fabrica el ADN de los telómeros. Un acierto pleno para la predicción bibliométrica de Thomson/Reuters. ¿Acertarán con el de Física mañana?
Los telómeros y la acción de la telomerasa son conocimientos de biología muy básicos, por todos conocidos, por lo que no entraré en más detalles. Os recomiendo el artículo de dos de los premiados, Greider, Carol W. y Blackburn, E. H., “Telómeros, telomerasa y cáncer,” Investigación y Ciencia, 235: 20-26, 1996 (versión en inglés en Scientific American disponible gratis); el de Blasco, María A., “Juegos extremistas. Telómeros, telomerasa e integridad genómica y somática,” Investigación y Ciencia, 269, 1999; y el de García-Cao, Marta y Blasco, María A., “Conexión entre el ciclo celular y los telómeros. Importancia para el cáncer,” Investigación y Ciencia, 321, Junio 2003.
PS: Por cierto, María A. Blasco, investigadora española y colaboradora de la Dra. Carol W. Greider, fue la primera persona en caracterizar la telomerasa, por lo que podría haber recibido el Premio Nobel (aunque su índice-h de 48 según el ISI WOS la coloca ligeramente por detrás de Greider, además del hecho del que el Nobel sólo premia hasta 3 personas y no más). Nos lo cuentan estupendamente en “Premios Nobel de Medicina ¿Por qué no a María Blasco?,” Tall & Cute, Octubre 5, 2009 [vía Menéame].
El tratamiento de los residuos sólidos urbanos es uno de los grandes problemas de nuestra sociedad. Gran parte de dichos residuos se generan en nuestras cocinas. Una opción para reducir el volumen de dichos residuos es el uso de bacterias que los consuman. Un tratamiento microbacteriano en los cubos de basura (especiales) podría lograr la descomposición casi completa de los residuos orgánicos producidos en una cocina. Hay muchos tipos de bacterias que pueden ser adecuadas para esta labor. Fumiaki Taguchi, Song Guofu, y Zhang Guanglei, japoneses expertos en microbiología clínica de la Universidad de Kitasato en Sagamihara, Japón, han demostrado que se puede reducir más del 90% de los residuos orgánicos de una cocina estándar utilizando bacterias termófilas que han sido aisladas en las heces de los osos panda (gigantes). En concreto, 5 tipos de Bacillus (B. amyloliquefaciens FTP148, B. amyloliquefaciens FTP2414, B. subtilis FTP237, B. Licheniformis FTP136, y B. licheniformis FTP2530) que han sido cultivados en un ambiente con una temperatura entre 45 y 60 grados, resultando en la producción de amilasas, proteasas y lipasas. El uso de estas bacterias ha permitido tratar 1 kg diario de basura orgánica durante 4 semanas, un total de 24 kg, en un recipiente especial mantenido a 65 grados Celsius, resultando un residuo final de sólo 0,98 kg (una reducción superior al 96%). Es una pena que este trabajo de investigación haya sido publicado en artículos escritos en japonés de los que sólo dispongo de un resumen (abstract) en inglés para poder comentar. En concreto Fumiaki Taguchia, Song Guofua, Zhang Guanglei, “Abstracts of the Articles Printed in Seibutsu-kogaku Kaishi: Microbial Treatment of Kitchen Refuse With Enzyme-Producing Thermophilic Bacteria From Giant Panda Feces,” Journal of Bioscience and Bioengineering 92: 602, 2001 [Original en japonés, Seibutsu-kogaku Kaishi 79, 2001], y Fumiaki Taguchi, Song Guofu, Yasunori Sugai, Hiroyasu Kudo and Akira Koikeda, “Microbial Treatment of Food-Production Waste with Thermopile Enzyme-Producing Bacterial Flora from a Giant Panda” [in Japanese], Journal of the Japan Society of Waste Management Experts 14: 76-82, 2003.
Estos investigadores japoneses están estudiando nuevas tecnologías para el procesamiento mediante bacterias de los residuos sólidos orgánicos de una cocina. Se han centrado en el uso de una flora bacteriana adaptada a altas temperaturas. En el experimento que comentan en el segundo artículo han tratado durante 17 semanas 79,7 kg de pescado y tofu (una proteína vegetal de uso muy extendido en las cocinas china y japonesa), durante 12 semanas 67,2 kg de cereales para desayuno y pescado, y 100,2kg de cereales, tofu y pescado, resultando en reducciones de volumen tras el tratamiento del 95,12%, 95,24% y 97,01%, con temperaturas internas (pico) en el compost resultante de 73,2ºC [grados Celsius], 72,8ºC y 72,4ºC, respectivamente. Los investigadores japoneses creen que estos resultados permitirán el diseño de contenedores de basura orgánica con tratamiento microbacteriano que podrían ser muy útiles en toda cocina moderna.
Por cierto, para la mayoría de nosotros que no consumimos ni comida japonesa ni comida china en nuestras propias cocinas este estudio tiene un valor muy limitado. ¿Quién estudiará qué bacterias consumen la basura orgánica de nuestras cocinas?
La figura muestra una puerta lógica OR implementada mediante dos factores de transcripción distintos (arriba) o dos quinasas (abajo). La plasticidad en la regulación de la transcripción de genes y la fosforregulación de proteínas permite emular circuitos lógicos combinacionales muy complejos. Poco a poco los biólogos están utilizando técnicas de lógica booleana y circuitos combinacionales para desvelar los secretos de esta plasticidad de la regulación en las redes genéticas y de transcripción que controlan a las células, que les permite adaptarse a un entorno que cambia continuamente. Aún así, todavía estamos lejos de comprender estos procesos en toda su complejidad. Por ejemplo, Liam J. Holt et al. “Global Analysis of Cdk1 Substrate Phosphorylation Sites Provides Insights into Evolution,” Science 325: 1682-1686, 25 September 2009 (de cuya información suplementaria he extraído la figura), han identificado en una molécula, 308 Cdk1, hasta 547 posiciones de fosforilación in vivo, es decir, esta molécula podría encontrarse in vivo hasta en 2547 configuraciones posibles. ¡Y sólo es una molécula! Afortunadamente la evolución no hace uso de todas estas configuraciones. Aún así, el número de posibles configuraciones cuando tenemos en cuenta múltiples moléculas es enorme. Una red booleana más compleja que la de un Pentium. Quizás, como en el caso del Pentium, su estructura modular es suficientemente sencilla como para que podamos soñar que algún día la comprenderemos.
La mariposas monarca emigran hacia México en otoño desde varios lugares de EE.UU. y Canadá ayudadas por una brújula solar. Este mecanismo de navegación, también empleado por muchos pájaros, usa un reloj circadiano para compensar los cambios en la posición del Sol en el cielo conforme transcurre el día. ¿Dónde se encuentra este mecanismo de navegación? Se pensaba que en el cerebro de las mariposas, pero se acaba de publicar en Science que en realidad se encuentra en sus antenas. Una función desconocida hasta ahora de las antenas de las mariposas y quizás de otros insectos (como las abejas). En español lo podéis leer en María José Puertas, “El GPS de las mariposas,” El Mundo, 24 septiembre 2009 [visto en Menéame], que presenta un resumen muy bien escrito de la noticia.
Los que tengan acceso a Science disfrutarán con Charalambos P. Kyriacou, “Physiology: Unraveling Traveling,” Science 325: 1629-1630, 25 September 2009, y con el artículo técnico de Christine Merlin, Robert J. Gegear, Steven M. Reppert, “Antennal Circadian Clocks Coordinate Sun Compass Orientation in Migratory Monarch Butterflies,” Science 325: 1700-1704, 25 September 2009. Por cierto, parte de la evidencia de la importancia de las antenas la han obtenido estudiando como se orientan en su migración mariposas con las antenas amputadas. Según los autores su desorientación no es debida a una pérdida de estabilidad en el vuelo debido a la amputación, sino a la pérdida del circuito circadiano que contienen. Por supuesto, también lo han verificado bioquímicamente. Los interesados en la bioquímica de la migración de las monarcas también estarán interesados en el artículo Haisun Zhu, Robert J Gegear, Amy Casselman, Sriramana Kanginakudru, Steven M Reppert, “Defining behavioral and molecular differences between summer and migratory monarch butterflies,” BMC Biology 7: 14, 2009 [gratis aquí]. Presentan un análisis de micromatrices de ADN de las mariposas antes y durante la migración, mostrando que hay 40 genes cuya expresión marca la diferencia entre ellas. Ente estos genes, 23 son responsables de la producción de hormonas juveniles que separan las monarcas en condiciones de reproducirse de las que no lo están. Superratón se supervitaminaba y mineralizaba. Las monarcas se superhormonan sexualmente.
El gen de … está de moda. Genes para todos los gustos. Realmente el genotipo depende de redes genéticas y de transcripción complejas, pero lo que da noticias son “los genes de…” Hay gente que duerme más y gente que duerme menos sin que se aprecien cambios fisiológicos (otra cosa es que te vayas de juerga toda la noche y acabes en el trabajo sin haber dormido). Se estima que todo el mundo necesita dormir, para estar al 100%, entre 6 y 9 horas. Depende mucho de cada persona. ¿Influye la genética? Hay familias de dormilones y de trasnochadores, luego debe influir. He et al. han publicado en Science que una mutación en un factor de transcripción, DEC2, está asociado a las personas y ratones que necesitan dormir menos. ¿Toda la respuesta? Obviamente, no, muchos otros genes y factores de transcripción influirán, pero los titulares de prensa, ya se sabe, se llenarán la “boca” con esta noticia (mientras bostezan, a trabajo cumplido, toca siesta). Nos lo cuenta Hyun Hor, Mehdi Tafti, “How Much Sleep Do We Need?,” Science 325: 825-826, 14 August 2009, haciéndose eco del artículo técnico de Ying He et al., “The Transcriptional Repressor DEC2 Regulates Sleep Length in Mammals,” Science 325: 866-870, 14 August 2009. [Fuente de la foto del gato].
¿Qué controla el ciclo sueño/vigilia? Por un lado, los ritmos circadianos, por otro, el metabolismo del sueño (la actividad del cerebro responsable, por ejemplo, del sueño REM). Estudiando el genoma de familias que duermen poco (unas 6.25 horas en media) y que duermen mucho (unas 8.06 horas en media), He et al. han identificado una mutación puntual en hDEC2, que expresa el factor de transcripción DEC2, previamente identificado como regulador negativo de los ritmos circadianos. Mediante ingeniería genética en ratones, He et al. han mostrado que pueden controlar el ciclo de sueño de estos animales de laboratorio gracias a la ingeniería genética, lo que confirma el importante papel de DEC2 en la duración promedio del sueño.
Por supuesto, este tipo de estudios están en el borde de lo abordable. ¿Qué significa “cuánto sueño” necesitas? Seguramente depende de tu actividad diaria, ejercicio físico, alimentación, y muchos otros factores externos. Cuando hablamos de influencia o tendencia genética siempre debemos tener claro que las interacciones entre genes son mucho más complicadas de lo que podemos esperar que se descubra de un estudio que ha involucrado 60 familias y 250 ratones. Parecer poco, parece poco.
Demostrar que una enfermedad es causada por un prión (proteínas anormalmente plegadas potencialmente patógenas) es extremadamente difícil. El mal de las vacas locas está causado por un prión. Un estudio que se acaba de publicar en PNAS afirma que un prión puede ser responsable del Parkinson. En concreto formas anómalas de la α-sinucleína que actúan como priones y conducen a la formación de sustancias tóxicas en las neuronas que acaban matándolas. Ya se conocían varias alfa-sinucleinopatias, lo novedoso del estudio es la asociación de una conformación anómala de la α-sinucleína con su auto-agregación y transmisión a células no infectadas, propagando la enfermedad. Se requerirán muchos años de estudio para confirmar definitivamente esta observación, pero lo importante es que abre la puerta para el desarrollo de medicinas directamente dirigidas a reducir la formación y/o facilitar la eliminación de las α-sinucleínas priónicas (mal plegadas). Una nueva vía terapéutica, aunque tarde años en llegar al mercado, siempre es una buena noticia. Nos lo comentan C. Warren Olanowa y Stanley B. Prusiner, “Is Parkinson’s disease a prion disorder?,” PNAS 106: 12571-12572, August 4, 2009, recuerda que Prusiner fue el descubridor de los priones y Premio Nobel de Medicina en 1997 por ello, haciéndose eco del artículo técnico de Paula Desplatsa et al. “Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of α-synuclein,” PNAS 106: 13010-13015, August 4, 2009.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad que afecta a millones de personas en todo el mundo (solo en España unas cien mil). La patología de la enfermedad está caracterizada por un déficit de dopamina en neuronas de la substancia negra (clave para el tratamiento actual para la enfermedad) y por la acumulación de inclusiones proteicas en células nerviosas y sus terminaciones, conocidas como cuerpos de Lewy. El déficit del neurotransmisor dopamina no es la única causa del Parkinson ya que se sabe que también se ven afectadas durante la enfermedad neuronas no dopamínicas. La causa responsable de la muerte de neuronas asociadas al Parkinson no es conocida aunque ya se ha documentado que la posible acumulación de proteínas malconformadas o aberrantes puede estar implicada. De hecho en los cuerpos de Lewy se han encontrado α-sinucleínas, así como otras proteínas.
Desplats et al. demuestran que las células nerviosas que sobreexpresan ciertas α-sinucleína pueden transmitir dicha proteína a células no afectadas tanto en modelos in vitro como in vivo. La α-sinucleína es una proteína sináptica que adopta una conformación rica en hélices α cuando está ligada a membranas y puede adoptar formas con láminas β que se pueden polimerizar en fibrilas cuando su concentración es alta o en formas mutadas. Estas últimas han sido asociadas a la enfermedad del Parkinson por estudios previos. Desplats et al. muestran en su estudio que estas formas mutadas de α-sinucleína pueden promover su autoagregación y provocar la posterior acumulación de otras proteínas, formando los cuerpos de Lewy.
¿Actúa la α-sinucleína como un prión, es decir, es el Parkinson una enfermedad priónica? Los autores del artículo sugieran esta posibilidad, sin mojarse. Prusiner, por el contrario, lo ve bastante claro. Tanto la α-sinucleína como una proteína priónica (PrPC) adoptan conformaciones ricas en hélices α bajo condiciones fisiológicas normales, y ambos son capaces de reconformarse en formas ricas en láminas β en condiciones patológicas lo que le permite agregarse en oligómeros y fibrilas amiloides. Estas proteínas malconformadas (especialmente los oligómeros) son tóxicos y capaces de inducir neurodegeneraciones. Estos agregados protéicos promueven que otras proteínas cambien su conformación tridimensional, actuando como priones. Finalmente, estas proteínas mal conformadas pueden transmitirse desde células enfermas hasta células sanas propagando la enfermedad a través de todo el sistema nervioso.
En resumen, el origen priónico de una enfermedad siempre genera muchísima polémica y requiere décadas para ser experimentalmente verificado con rotundidad. El nuevo trabajo publicado en PNAS es un paso adelante pero no definitivo para asociar el Parkinson a las enfermades priónicas.
Un biólogo estudia estadística y un poco de cálculo. Los avances en la biología de moda, la biología sistémica (biología de sistemas), requieren un conocimiento de matemáticas más avanzado. El futuro de la biología son los biólogos cuantitativos. ¿Qué matemáticas debe estudiar un biólogo? No está nada claro. Muchos creen que debe dominar el campo de las ecuaciones diferenciales (al menos las ordinarias). Otros abogan por álgebra abstracta y teoría (abstracta) de redes. Entre estos últimos se encuentra Raina Robeva y Reinhard Laubenbacher con su artículo “Mathematical Biology Education: Beyond Calculus,” Education Forum, Science 325: 542-543, 31 July 2009 (es obligado leerse la información suplementaria). El interés actual en reformar la educación biológica también nos lo presenta Jeffrey Mervis, “Universities Begin to Rethink First-Year Biology Courses,” Science 325: 527, 31 July 2009. La (bio)informática y la matemática (biológica) computacional son claves en la nueva formación de un biólogo, como nos recuerdan Pavel Pevzner, Ron Shamir, “Computing Has Changed Biology—Biology Education Must Catch Up,” Science 325: 541-542, 31 July 2009.
Las redes booleanas (que los informáticos estudian como teoría de circuitos combinacionales y secuenciales) podrían ser la matemática del futuro de la biología. Mucho más sencillas de entender que las ecuaciones diferenciales (en especial para alguien con la formación de un biólogo) permiten entender gran parte de la dinámica de las redes metabólicas y de transcripción génica. A lo que aportan los autores yo añadiría la teoría de redes de Petri (muy utilizada en teoría del control de sistemas).
Los autores se centran en el ejemplo de la dinámica del operón de la lactosa (lac), el mecanismo de regulación genética que controla el transporte y el metabolismo de la lactosa (en la figura de la izquierda en el caso de la bacteria procariota E. coli). Este es el ejemplo más estudiado (junto con la glucolisis) de una red modelada por ecuaciones diferenciales, desde el trabajo original de Jacob y Monod que se remonta a 1961. Sin embargo, desde entonces ha sido estudiado con todas las técnicas matemáticas posibles.
La dinámica es sencilla. Cuando hay glucosa pero no hay lactosa, un represor evita que se transcriban los genes lac. El operón está en OFF. Cuando no hay glucosa, pero hay lactosa extracelular que es transportada al interior de la célula por una permeasa, la alolactosa evita que el represor actúa con lo que se produce la transcripción del gen y el operón está en ON. Este sistema es un ejemplo arquetípico de dinámica biestable (que transita entre dos posibles estados). Además, presenta un comportamiento de tipo histéresis. El modelo mediante ecuaciones diferenciales requiere un dominio técnico que abruma a la mayoría de los biólogos.
Un modelo booleano (a la derecha en la figura que encabeza esta entrada) se basa en operadores AND (denotados por el símbolo ∧ ) que modela el efecto conjunto de dos variables en una tercera y operadores OR (denotados por el símbolo ∨) que modela el efecto independiente de dos variables separadas en una tercera. Finalmente, el operador NOT (denotado por el símbolo ¬) indica un efecto negativo de una variable en otra. En un modelo booleano el tiempo es discreto.
El operón lac se modela mediante una terna de variables booleanas (Mt, Et, Lt) que representan la concentración intracelular de ARN mensajero (Mt), del polipéptido lacZ (Et), y de la lactosa intracelular (Lt) en el tiempo t, que dependen de las concentraciones extracelulares de glucosa (Ge) y lactosa (Le). Por ejemplo, la última ecuación en la figura de arriba, básicamente fL = Lt+1 = ¬Ge,t ∧ Et ∧ Le,t indica que el estado interno de la lactosa en el tiempo t+1 es L=1 si la glucosa (Ge) no está presente pero sí lo están E y Le (en el tiempo t). Para los informáticos este tipo de representación booleana les será muy familiar. Estudiando el grafo de posibles estados a partir de las cuatros posibles entradas a este sistema, (Le,Ge) = (0, 0), (0, 1), (1, 0) y (1, 1), se puede demostrar que este sistema dinámico discreto presenta biestabilidad, dos posibles estados estados correspondientes a (1, 1, 1) y (0, 0, 0), es decir, los estados ON y OFF del operón, respectivamente. Más aún, el modelo booleano muestra que este sistema no presenta comportamiento oscilatorio (ciclos límite), como se puede demostrar rigurosamente con el sistema de ecuaciones diferenciales original.
Por supuesto, los modelos booleanos en tiempo discreto no representan toda la verdad sobre la dinámica ya que no permiten estudiar fenómenos no lineales interesantes como bifurcaciones o catástrofes en la dinámica, de gran interés en la biología moderna. En mi opinión, el biólogo moderno requiere una buena formación en bioinformática y en dinámica de sistemas no lineales.
Todos sabemos que recientemente se indentificó la tumba de Nicolás Copérnico (Nicolaus Copernicus), encontrada en 2005. Han sido necesario varios años para confirmar defnitivamente que los restos son los de Copérnico. Se acaba de publicar en PNAS Early Edition el análisis genético de dichos restos. Nos lo comenta para los profanos Owen Gingerich, “The Copernicus grave mystery,” siendo el artículo técnico Wiesław Bogdanowicz, Marie Allen, Wojciech Branicki, Maria Lembring, Marta Gajewska, Tomasz Kupiec, “Genetic identification of putative remains of the famous astronomer Nicolaus Copernicus,” ambos publicados en PNAS Early Edition, July 21, 2009.
El artículo técnico analiza el ADN mitocondrial y nuclear de los restos del esqueleto que fueron exhumados en 2005 en la Catedral de Frombork en la actual Polonia (en vida de Nicolás (1473–1543) era Prusia). Los restos son de una sola persona por la coincidencia del ADN mitocondrial entre 3 molares y el fémur. ¿Cómo se sabe que es Nicolás? Este ADN mitocondrial coincide con el encontrado en 2 pelos (cabellos) descubiertos en un calendario (copia de Johann Stoeffler del Calendarium Romanum magnum publicado en Oppenheim en 1518) que le perteneció en vida, actualmente exhibición en el Museo Gustavianum, en Uppsala, Suecia. Por cierto, encontraron 9 cabellos, de los que pudieron extraer ADN de 4 y solo 2 coinciden. De hecho, Owen Gingerich nos recuerda que alguno de dichos cabellos puede ser suyo “But I cannot help but wonder whether one of those other hairs was mine!“ Los investigadores también han encontrado datos antropológicos que confirman su hipótesis.
El ADN mitocondrial encontrado es curioso, es de un haplotipo que ha sido observado sólo tres veces en Alemania y una en Dinamarca. Os recuerdo que el haplotipo es la combinación de alelos o composición genética de un cromosoma o ADN mitocondrial. El cromosoma Y encontrado no sólo confirma que se trata de un hombre, como todos esperamos, sino que además presenta haplotipos que han sido observados en diferentes países como Austria, Alemania, Polonia y la República Checa.
El análisis genético presentado es técnico y quizás de poco interés, salvo quizás en SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) localizado en el gen the HERC2 que es del tipo que aparece en personas con los ojos azules (o con los ojos de color claro). Esto es sorprendente porque todas las representaciones pictóricas de Copérnico le ponen ojos de color oscuro. ¿Por qué? Solo los historiadores podrán contestarlo. Owen Gingerich nos recuerda que la evidencia pictórica no contemporánea sobre Copérnico es muy escasa “But the evidence for Copernicus’ eye color from early portraits (none contemporary) is very sparse, and Copernicus could well have been blue-eyed as far as the historical record is concerned.“
Más información en muchos foros de internet, como Andrés Borbón, “Copérnico tenía los ojos azules,” Tecnoculto, 20 julio 2009.
Una sola mutación genética explica el porqué de que haya perros que tienen las patas cortas como los perros salchicha o los pequineses. Más aún, esta mutación ocurrió en las primeras etapas de la evolución artificial del perro doméstico. Elaine A. Ostrander del National Human Genome Research Institute (NHGRI) y sus colaboradores han examinado muestras de ADN de 835 perros, incluyendo 95 con patas cortas. Han estudiado más de 40.000 marcadores de variaciones de ADN específicos de los perros con patas cortas y han determinado que una sola mutación en el genoma canino es su responsable, un retrogen. Este estudio puede ayudar a estudiar el enanismo en humanos debido a la hipocondroplasia ya que en un tercio de los casos se desconoce su origen genético. Heidi G. Parker et al. “An Expressed Fgf4 Retrogene Is Associated with Breed-Defining Chondrodysplasia in Domestic Dogs,” Science Express, Published Online July 16, 2009.
Los investigadores han encontrado que los perros con patas cortas tienen una copia extra de un gen que codifica una proteína relacionada con el crecimiento llamada factor de crecimiento de fibroplastos número 4 (fibroblast growth factor 4, FGF4). Este gen copiado carece de ciertos intrones, partes del ADN, que aparecen en las copias normales. Este retrogen se introdujo en el genoma canino al poco de la separación evolutiva entre el lobo y perro doméstico, en alguno de sus primeros ancestros.
¿Qué es un retrogen? Un gen que codifica una proteína es un trozo de ADN que se transcribe en una molécula de ARN mensajero, que sale fuera del núcleo celular hasta alcanzar el citoplasma, donde los ribosomas lo leen y lo utilizan para ensamblar aminoácidos en la forma de la proteína codificada. Los retrogenes son trozos de ARN mensajero que en su camino encuentran algo, normalmente un virus de tipo retrovirus, que los transforman de nuevo en un trozo de ADN gracias a un proceso llamado transcripción inversa (a veces llamada reversa). Este trozo de ADN, que contiene la misma información codificadora de proteínas que el gen original puede insertarse en el genoma de la célula, en una posición muy alejada del lugar original. Dependiendo de donde se inserte, este trozo de ADN puede o no ser capaz de producir proteínas de nuevo. Si es capaz de hacerlo se denomina un retrogen.
En el caso de los perros de patas cortas, este retrogen conlleva una producción en exceso de la proteína FGF4 durante una fase incorrecta del desarrollo del feto del perro, lo que provoca un crecimiento incorrecto de las extremidades. Además, se produce una curvatura de las patas, enfermedad que los veterinarios llaman condrodisplasia o enanismo desproporcionado.
Los retrogenes siempres han sido consideres como una fuente importante de variabilidad genética en seres vivos, pero este estudio es el primero en encontrar un retrogen en perros que haya conducido a cambios genéticos que se han mantenido evolutivamente durante mucho tiempo en la especie. En humanos hay una enfermedad llamada hipocondroplasia asociada a cierto tipo de enanismo. Se conoce el origen genético de dos tercios de los afectados por esta enfermedad, una mutación en el cromosoma 4p. Sin embargo, se desconoce la razón del tercio restante. Quizás este nuevo estudio pueda dar alguna luz al respecto.
Si la vida tiene un origen termodinámico, la vida podrá ser explicada termodinámicamente. Así lo cree K. Michaelian en dos artículos en los que discute esta idea. La Tierra hace 4000 millones de años recibía una radiación solar veintitantos órdenes de magnitud superior a la actual con un pico alrededor de 260-280 nm. Las moléculas de ARN/ADN se encuentran entre las más eficientes absorbiendo esta radiación a presiones de una atmósfera. La enorme entropía sobre la Tierra en dicha época podía ser catalizada gracias a estas moléculas. En mi opinión, la idea es muy discutible, pero creo que muchos lectores de este blog estarán interesados en leer estos artículos de K. Michaelian, ”Thermodynamic Origin of Life,” ArXiv, Submitted on 1 Jul 2009, y ”Thermodynamic Function of Life,” ArXiv, Submitted on 30 Jun 2009. Permitidme traducir libremente los resúmenes de ambos artículos.
“Comprender la función termodinámica de la vida puede acercarnos a su origen. La producción de entropía en los sistemas alejados del equilibrio termodinámico es una medida natural de la tendencia de la Naturaleza para explorar todos los microestados alcanzables. El proceso que produce la mayor cantidad de entropía en la biosfera es la absorción y transformación de la luz del Sol. Según el autor, la vida se inició y existe hoy en día como catalizador dinámico de la absorción y transformación de la luz solar en calor, que puede ser redistribuido eficientemente por el ciclo del agua, los huracanes, las corrientes oceánicas y las corrientes de viento. Las moléculas de ARN y ADN se encuentran entre las moléculas más eficientes conocidas para absorber la luz ultravioleta que podría haber penetrado en la densa atmósfera primigenia, y además son muy rápidas a la hora de transformar esta luz en forma de calor que puede ser rápidamente absorbido por el agua líquida. Según el autor, el origen y la evolución de la vida estaría mediado por el imperativo termodinámico de incrementar la producción de entropía en la Tierra.”
“Aunque la teoría de la evolución de Darwin nos muestra la vida como un proceso de competencia por la supervivencia en un ambiente hostil, desde un punto de vista termodinámico, la vida es un proceso dinámico, fuera del equilibrio, que coevoluciona con su entorno abiótico. La componente viva de la biosfera con mayor masa son las plantas y las cianobacterias que se encargan de transpirar enormes cantidades de agua. Este proceso es clave en el ciclo del agua en la Tierra y la distingue de otros planetas vecinos, como Venus y Marte. El ciclo del agua, incluyendo la absorción de radiación solar en la biosfera, es con mucho el mayor proceso de producción de entropía en la Tierra. La función de la vida, desde esta perspectiva, es fundamentalmente termodinámica, actuando como un catalizador dinámico para la producción de energía. El papel de la vida animal, desde este punto de vista, es meramente servir a las plantas y a las cianobacterias para realizar su función termodinámica, ayudándolas a crecer y a dispersarse en áres inicialmente inhóspitas.”
Siempre se ha dicho que las grandes compañías farmacéuticas estaban muy interesadas en conservar la biodiversidad de regiones en peligro como la Cuenca Amazónica. Un artículo de opinión publicado en Science nos sugiere que cada día están menos interesadas en sustancias y compuestos derivados de productos naturales, como muestra el declive de patentes de este tipo de productos por parte de la industria farmacéutica en los últimos 15 años (p.ej. ha caído un 30% entre 2001 y 2008). Los autores creen que es un error ya que las nuevas técnicas de ingeniería genética, ingeniería metabólica y biología sintética, entre otras, permitirán descubrir de forma mucho más eficiente que en el pasado nuevos medicamentos basados en productos naturales. Nos lo cuentan en Jesse W.-H. Li, John C. Vederas, “Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an Endless Frontier?,” Science 325: 161-165, 10 July 2009.
El modelo de negocio de las farmacéuticas tiene que cambiar. Muchas han concentrado el grueso de sus beneficios en unos pocos productos. Por ejemplo, solo 8 productos son responsables del 58% de las ventas anuales del gigante Pfizer con un montante total 44.000 millones de dólares en 2007. Además, el mercado de las farmacéuticas especializadas en la fabricación de genéricos, que ni investigan ni desarrollan nuevas medicinas, que solo esperan a que las patentes de medicinas expiren para poderlas fabricar sin pagar derechos, está generando una gran competencia contra las farmacéuticas convencionales, habida cuenta de que los sistemas sanitarios de los países occidentales desean reducir costes a toda costa. Por ejemplo, en los próximos 4 años el 25% de las medicinas del mercado de EE.UU. se encontrará en esta situación, con patente liberada.
Las grandes farmacéuticas eran los “reyes del mambo.” Pero en el “país de jauja” les están complicando la vida. Cada día que pasa patentar productos naturales es más difícil. Extraer el principio activo de una planta medicinal a veces es muy difícil, pero al menos tan difícil es determinar si dicho principio activo es una sustancia desconocida (y por tanto patentable) o no. Además, uno de los problemas más urgentes en la farmacología actual es encontrar nuevos medicamentos para luchar contra los microorganismos que se han vuelto resistentes a los medicamentos actuales. En lugar de buscar productos naturales radicalmente diferentes, muchas farmacéuticas prefieren buscar sustancias análogas al medicamento ya conocido que se pueden fabricar con técnicas de biología sintética, algo mucho más barato y que puede ser apoyado por herramientas bioinformáticas.
Los autores del artículo opinan que, aunque la industria no favorece actualmente el desarrollo de nuevas medicinas a partir de productos naturales, los recursos que ofrece la Naturaleza son tan amplios, casi ilimitados, que merece la pena seguir aprovechando la biodiversidad para descubrir nuevas panaceas farmacológicas.
Que el profesor Zafaruddin Khan y su grupo hayan publicado en la prestigiosa revista Science puede parecer poco relevante para los lectores de este blog. Que un grupo de investigación de la Universidad de Málaga, liderado por el Dr. Khan, haya publicado en Science (el segundo artículo de la UMA en Science durante toda su historia, después del de nuestro amigo Ignacio Loscertales), sí creo que es relevante para muchos lectores de este blog. He de pegarme un tirón de orejas, ya que me ha pasado desapercibida esta importante contribución científica malagueña. La he visto hoy al ojear una copia completa de Science escaneada (descargada de forma pirata). El artículo técnico es Manuel F. López-Aranda, Juan F. López-Téllez, Irene Navarro-Lobato, Mariam Masmudi-Martín, Antonia Gutiérrez, Zafar U. Khan, “Role of Layer 6 of V2 Visual Cortex in Object-Recognition Memory,” Science 325: 87-89, 3 July 2009. Por cierto fue resaltado como Issue Highlights en “Modulating Visual Memory” y comentado como Perspectives por Lisa M. Saksida, “Neuroscience: Remembering Outside the Box,” Science 325: 40-41, 3 July 2009. Imposible destacar más un artículo, incomprensible que no lo haya visto. Es como que si al cruzar la calle no percibes una ambulancia que pasa a toda leche.
¿Qué puedo contar yo sobre la noticia que no esté ya contado? Poco, pero el artículo se merece que le dediquemos una entrada.
Los libros de texto afirman que la memoria humana es un fenómeno multidominio, clasificada en diferentes tipos, por ejemplo, memoria declarativa (memoria de hechos y eventos) y no declarativa (memoria de habilidades y acciones), y localizada en diferentes partes (módulos) del cerebro. Por ejemplo, la memoria declarativa incluye a la memoria de reconocimiento que está localizada en el módulo temporal medial, que incluye al hipocampo (Hp en la figura) y las cortezas perirrinal, entorrinal y parahipocampal adyacentes. Por otro lado, la memoria de aprendizaje perceptual está localizada en la corteza visual y en las áreas corticales extra estriadas como la V2 (ver la figura). La teoría multidominio para la memoria humana predice que la memoria de reconocimiento de objetos puede ser alterada mediante la manipulación del área V2, cuyas neuronas se cree que están especializadas en reconocer características visuales simples, como la orientación, la frecuencia espacial, el tamaño, el color, y ciertas formas simples.
Los investigadores malagueños han estudiado los efectos en ratas de la sobreexpresión de una proteína se señalización de reguladores de proteína G, proteína RGS-14, que ha sido encontrado en múltiples dominios del cerebro asociados a la memoria, aunque poco se sabe sobre la función de esta proteína. Han sometido a las ratas de laboratorio a tests de memoria a corto plazo para el reconocimiento de objetos. Se les mostraba dos objetos idénticos durante 3 minutos. Luego se cambiaba uno de estos objetos y se sometía a las ratas a los tests. Sin entrar en detalles técnicos, los tests indican que las ratas recordaban los dos objetos idénticos originales durante 30 y hasta 45 minutos, pero no a los 60 minutos. Cuando a las ratas se les inyectaba un virus (lentivirus) de RGS-14 en la región 6 del área V2 de su cerebro, lo que provoca una sobreexpresión de dicha proteína, y se repetían los mismos tests 3 semanas más tarde, el recuerdo de los dos objetos idénticas parecía que se había almacenado en la memoria de largo plazo, permaneciendo en ésta durante meses. Hasta 14 meses más tarde, las ratas superaban con éxito todos los tests de memoria a las que eran sometidas.
La figura de arriba muestra dos dibujos de cortes transversales de la región V2 en la corteza visual indicando las regiones (en rojo) donde se ha encontrado presencia de lentivirus de la RGS-14 en el cerebro de las ratas inyectadas.
Para comprobar si la información (recuerdo) se había almacenado en las neuronas de la región V2 que presentaban lentivirus, los investigadores han procedido a eliminar selectivamente las neuronas infectadas con el lentivirus en la región V2. Para ello han inyectado una inmunotoxina (Ox7-SAP) en la capa 6 del área V2. Los cortes anatómicos muestran que todas las neuronas de este área han sido eliminadas sin afectar a neuronas de otras áreas y regiones corticales. ¿Perdieron el recuerdo las ratas? No, todo lo contrario, retenían perfectamente la información que previamente habían almacenado. Sin embargo, si se las sometía a nuevos tests de reconocimiento de objetos habían perdido la habilidad de almacenar dichos recuerdos a largo plazo y volvían a perder dichos recuerdos en menos de una hora.
¿Cómo se pueden interpretar los resultados obtenidos por el equipo de investigación malagueño? La capa de neuronas número 6 en el área V2 está relacionada tanto con la formación de recuerdos a corto plazo como a largo plazo. Más aún, técnicas de imagen por resonancia magnética han mostrado que dicha área se activa tanto en el almacenamiento de información visual como en la recuperación de la misma. Khan y su grupo creen que este área modela el flujo de la información visual que va a ser memorizada. Los resultados por tanto contradicen la teoría multidominio de la memoria, ya que muestran que una función asociada al lóbulo temporal medial también se da en la región V2.
¿Aplicaciones terapéuticas? El papel de la proteína RGS-14 en la mejora de la memoria visual puede hacer que esta proteína se convierta en foco de investigaciones farmacológicas para el tratamiento de enfermedades asociadas a la pérdida de memoria visual para el reconocimiento de objetos. Quizás, incluso, para la mejora de la capacidad de memoria en general, las últimas palabras del artículo técnico “as well as for boosting the memory capacity,” que son las que han generado la atención de todos los medios que han hablado de la noticia.
Para muchos biólogos, un gen conservado en diferentes especies indica que la función de dicho gen es vital. Para muchos biólogos, una secuencia de ADN (no codificadora) conservada en diferentes especies indica que dicha secuencia es vital para la supervivencia. Sin embargo, Eddy Rubin ha demostrado que no siempre es así. Junto a sus colegas del Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), California, ha estudiado secuencias de 200 bases “ultraconservadas” (que han sido encontradas en humanos, ratas, ratones y en otros animales). Han borrado (“knockeado”) dichas secuencias en el genoma de ratones y… no ha pasado (aparentemente) nada. Los investigadores pensaban que bloquear dichas secuencias mataría al animal. Pero no ha pasado nada. El mismo resultado fue observado para la levadura de la cerveza por Zhi Wang, Jianzhi Zhang, “Why Is the Correlation between Gene Importance and Gene Evolutionary Rate So Weak?,” PLoS Genetics 5(1): e1000329, January 2009. ¿Por qué? Nadie lo sabe. Lo que está claro es que las ideas preconcebidas, a veces, han de ser descartadas en la ciencia para que esta progrese. Nos lo cuenta Don Monroe, “Genomic Clues to DNA Treasure Sometimes Lead Nowhere,” Science 325: 142-143, 10 July 2009.
El interruptor o toggle switch está compuesto de dos genes que se reprimen mutuamente, es decir, el gen X expresa una proteína PrX que reprime al gen Y y viceversa, el gen Y expresa a PrY que reprime a X, y fue introducido por Timothy S. Gardner, Charles R. Cantor, James J. Collins, “
En este blog nos hicimos eco de los avances de la empresa japonesa Suntory para el desarrollo de rosas azules (en realidad, más bien moradas) en ”
El tratamiento de los residuos sólidos urbanos es uno de los grandes problemas de nuestra sociedad. Gran parte de dichos residuos se generan en nuestras cocinas. Una opción para reducir el volumen de dichos residuos es el uso de bacterias que los consuman. Un tratamiento microbacteriano en los cubos de basura (especiales) podría lograr la descomposición casi completa de los residuos orgánicos producidos en una cocina. Hay muchos tipos de bacterias que pueden ser adecuadas para esta labor. Fumiaki Taguchi, Song Guofu, y Zhang Guanglei, japoneses expertos en microbiología clínica de la Universidad de Kitasato en Sagamihara, Japón, han demostrado que se puede reducir más del 90% de los residuos orgánicos de una cocina estándar utilizando bacterias termófilas que han sido aisladas en las heces de los osos panda (gigantes). En concreto, 5 tipos de Bacillus (B. amyloliquefaciens FTP148, B. amyloliquefaciens FTP2414, B. subtilis FTP237, B. Licheniformis FTP136, y B. licheniformis FTP2530) que han sido cultivados en un ambiente con una temperatura entre 45 y 60 grados, resultando en la producción de amilasas, proteasas y lipasas. El uso de estas bacterias ha permitido tratar 1 kg diario de basura orgánica durante 4 semanas, un total de 24 kg, en un recipiente especial mantenido a 65 grados Celsius, resultando un residuo final de sólo 0,98 kg (una reducción superior al 96%). Es una pena que este trabajo de investigación haya sido publicado en artículos escritos en japonés de los que sólo dispongo de un resumen (abstract) en inglés para poder comentar. En concreto Fumiaki Taguchia, Song Guofua, Zhang Guanglei, “
El gen de … está de moda. Genes para todos los gustos. Realmente el genotipo depende de redes genéticas y de transcripción complejas, pero lo que da noticias son “los genes de…” Hay gente que duerme más y gente que duerme menos sin que se aprecien cambios fisiológicos (otra cosa es que te vayas de juerga toda la noche y acabes en el trabajo sin haber dormido). Se estima que todo el mundo necesita dormir, para estar al 100%, entre 6 y 9 horas. Depende mucho de cada persona. ¿Influye la genética? Hay familias de dormilones y de trasnochadores, luego debe influir. He et al. han publicado en Science que una mutación en un factor de transcripción, DEC2, está asociado a las personas y ratones que necesitan dormir menos. ¿Toda la respuesta? Obviamente, no, muchos otros genes y factores de transcripción influirán, pero los titulares de prensa, ya se sabe, se llenarán la “boca” con esta noticia (mientras bostezan, a trabajo cumplido, toca siesta). Nos lo cuenta Hyun Hor, Mehdi Tafti, “
Los autores se centran en el ejemplo de la dinámica del operón de la lactosa (lac), el mecanismo de regulación genética que controla el transporte y el metabolismo de la lactosa (en la figura de la izquierda en el caso de la bacteria procariota E. coli). Este es el ejemplo más estudiado (junto con la glucolisis) de una red modelada por ecuaciones diferenciales, desde el trabajo original de Jacob y Monod que se remonta a 1961. Sin embargo, desde entonces ha sido estudiado con todas las técnicas matemáticas posibles.
Todos sabemos que recientemente se indentificó la tumba de Nicolás Copérnico (Nicolaus Copernicus), encontrada en 2005. Han sido necesario varios años para confirmar defnitivamente que los restos son los de Copérnico. Se acaba de publicar en PNAS Early Edition el análisis genético de dichos restos. Nos lo comenta para los profanos Owen Gingerich, “
Una sola mutación genética explica el porqué de que haya perros que tienen las patas cortas como los perros salchicha o los pequineses. Más aún, esta mutación ocurrió en las primeras etapas de la evolución artificial del perro doméstico. Elaine A. Ostrander del National Human Genome Research Institute (NHGRI) y sus colaboradores han examinado muestras de ADN de 835 perros, incluyendo 95 con patas cortas. Han estudiado más de 40.000 marcadores de variaciones de ADN específicos de los perros con patas cortas y han determinado que una sola mutación en el genoma canino es su responsable, un retrogen. Este estudio puede ayudar a estudiar el enanismo en humanos debido a la hipocondroplasia ya que en un tercio de los casos se desconoce su origen genético. Heidi G. Parker et al. “
El modelo de negocio de las farmacéuticas tiene que cambiar. Muchas han concentrado el grueso de sus beneficios en unos pocos productos. Por ejemplo, solo 8 productos son responsables del 58% de las ventas anuales del gigante Pfizer con un montante total 44.000 millones de dólares en 2007. Además, el mercado de las farmacéuticas especializadas en la fabricación de genéricos, que ni investigan ni desarrollan nuevas medicinas, que solo esperan a que las patentes de medicinas expiren para poderlas fabricar sin pagar derechos, está generando una gran competencia contra las farmacéuticas convencionales, habida cuenta de que los sistemas sanitarios de los países occidentales desean reducir costes a toda costa. Por ejemplo, en los próximos 4 años el 25% de las medicinas del mercado de EE.UU. se encontrará en esta situación, con patente liberada.
