Para ir abriendo boca, permitidme copiar aquí dos artículos de Miguel Ángel, gran divulgador de la ciencia, de “su” ciencia. Os gustarán.
Hay uniones que matan… (Historias de CREB)
Miguel Angel Medina Torres
Los seres vivos son sistemas termodinámicamente abiertos en continuo intercambio de materia, energía e información con el medio. Una manifestación de los flujos de información dentro de la célula y entre ésta y su entorno es la que constituyen los mecanismos de «transducción» de señales, en los que participan primeros y segundos mensajeros y máquinas moleculares que «transducen» señales, de acuerdo con la terminología introducida por Bourne [Symposia in Quantitative Biology 58:1019-1031 (1988)]. Los primeros mensajeros son la señales (físicas o químicas) extracelulares que inducen alguna(s) respuesta(s) en la célula diana; así definidos, pueden incluirse en la lista de primeros mensajeros las hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores, citoquinas o quimioquinas, pero también la luz o cualquier tipo de estrés mecánico o térmico. Las máquinas moleculares que «transducen» señales son proteínas que funcionan como receptores, proteínas G, enzimas productoras o eliminadoras de segundos mensajeros, proteínquinasas, fosfoproteín fosfatasas y factores de transcripción. Los segundos mensajeros son biomoléculas pequeñas e iones cuyas concentraciones cambian como respuesta a un estímulo y dan lugar a la transmisión en cascada de una señal hasta generar algún tipo de respuesta final. Son segundos mensajeros los iones calcio y los protones, los nucleótidos cíclicos y una larga serie de compuestos lipídicos derivados de los fosfolípidos de membranas.
El primer compuesto descrito como segundo mensajero fue el cAMP, gracias a los trabajos pioneros de Sutherland en los años cincuenta. Este autor estaba interesado en estudiar cómo la adrenalina estimula los hepatocitos para que liberen glucosa. Sutherland pudo demostrar que, entre la unión de la hormona a su receptor y la posterior liberación de glucosa, se dan varios pasos intermedios que implican el control del metabolismo del glucógeno mediante reacciones de fosforilación desfosforilación y que las fosforilaciones son estimuladas por una pequeña molécula que, posteriormente, pudo ser identificada como el cAMP. Actualmente, se sabe que el cAMP se forma por acción de una cascada de transmisión de señales que implica a las proteínas G heterotriméricas [ver Encuentros en la Biología 18 (1994)]. El cAMP activa una quinasa multifuncional, denominada proteínquinasa A (PK-A), que consta de dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C). En ausencia de cAMP, la PK-A se encuentra formando el heterocomplejo R2C2, que es inactivo. Cuando se forma cAMP, se liga a las subunidades reguladoras, induciendo un cambio conformacional que libera las subunidades catalíticas activas.
El cAMP también induce efectos a más largo plazo mediante la activación transcripcional de diversos genes. En los eucariotas «superiores», los efectos del cAMP sobre la transcripción están mediados por proteínas que contienen dominios en cremallera de leucina. Los genes controlables transcripcionalmente por cAMP contienen un motivo consenso palindrómico 5′-TGACGTCA-3′, conocido como elemento de respuesta al cAMP (CRE). La proteína que se une a esta secuencia diana es el homodímero CREB, formado por dos cadena idénticas de 43 kDa. El extremo carboxilo de CREB contiene una cremallera de leucina que es necesaria para la dimerización y la unión a la secuencia CRE, activando la transcripción del gen diana. Además, CREB tiene un dominio de transactivación que contiene varias regiones independientes, incluída la que se ha identificado como «dominio inducible por quinasas», el cual contiene sitios de fosforilación consenso para varias quinasas, incluida PK-A. De hecho, un mecanismo de la activación transcripcional por CREB es la fosforilación de su residuo Ser-133 por la subunidad catalítica de PK-A. CREB también puede ser fosforilada por otras serina/treonina quinasas, tales como las PK-C, las quinasas dependientes de calcio y calmodulina CaMK-I, CaMK-II y CaMK-IV, la p105 quinasa dependiente de ras, p90rsk y Rsk-2. Las fosforilaciones de CREB alteran la conformación de su dominio de transactivación, incrementando así su interacción con la maquinaria transcripcional.
Es bien conocida la participación de CREB en la regulación hormonal del metabolismo glucídico. En concreto, como respuesta al primer mensajero glucagón se activa una cadena de «transducción» de señales en los hepatocitos que conduce a la activación transcripcional por CREB del gen que codifica la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, una de las enzimas reguladoras de la gluconeogénesis.
Recientemente, se ha demostrado que la expresión de CREB se relaciona directamente con el potencial metastásico de melanomas murinos. De hecho, la sobreexpresión de una CREB mutada en su dominio de unión a CRE en células de melanoma metastásico consiguió disminuir su tumorigenicidad y su potencial metastásico en ratones atímicos desnudos [Xie et al., Oncogene 15:2069-2075 (1997)].
En conclusión, la unión de CREB a regiones CRE del DNA es un evento clave en la regulación transcripcional de diversos genes implicados en importantes procesos, aunque hay activaciones transcripcionales nada deseables, como es el caso descrito para los melanomas murinos. ¡Y es que hay uniones que matan!
Miguel Angel Medina Torres es Profesor Titular de Bioquímica en la Universidad de Málaga
Miguel Ángel Medina Torres
“Todo lo que existe en el Universo es fruto del azar y de la necesidad”. Esta frase atribuida al atomista griego Demócrito y rescatada y hecha célebre por el eminente biólogo francés Jacques Monod destaca los polos entre los que se ha movido toda la investigación biológica y, en concreto, la búsqueda de una respuesta al “misterio” primordial, el del origen de la vida. Las argumentaciones precientíficas dominantes hasta el siglo pasado, preñadas de prejuicios resultantes de la intromisión de la religión en el campo de la ciencia, mostraban un mundo estático en el que los seres vivos fueron creados tal como son hoy por un Sumo Hacedor, el Gran Arquitecto del Cosmos. En la segunda mitad del siglo XIX se produjeron diversas revoluciones científicas que dieron al traste con esta visión estática del mundo. El mundo empezó a ser entendido como algo cambiante, en permanente evolución. La Termodinámica mostró de forma precisa una dirección concreta de la evolución del Universo: aquella en la que aumentase continuamente la entropía. Darwin, uno de los más grandes pensadores de la humanidad, sentó las bases de las modernas teorías de la evolución de la vida señalando la selección como el motor del cambio.
Uno de los fundadores de la mecánica cuántica, Erwin Schrödinger, remarcó como característica de la vida que se encontrara en un estado especial de orden tal que -en apariencia- pareciera contradecir el Segundo Principio de la Termodinámica. Tiempo después, el propio Monod señaló que este particular orden característico del mundo vivo no puede tener otra fuente que el mero azar, un azar capturado en el viento. Aunque la pregunta sobre el origen de la vida dista mucho de estar contestada, actualmente una abrumadora mayoría de biólogos es partidaria de la opinión según la cual la vida surgió como la afortunada combinación de múltiples sucesos aleatorios, cada cual extremadamente improbable, y que surgió como algo simple que devino progresivamente en más complejo con la intervención de la selección como motor del cambio. Esta idea, con ser la canónica, presenta un punto sumamente débil: Como muestra gráficamente Robert Shapiro en su interesante libro “Origins” (del que existe una traducción al español en la Biblioteca Científica Salvat), si la vida hubiera surgido como resultado del puro azar, resultaría fácil argumentar basándose en las más elementales reglas de la Teoría de Probabilidades que se habría necesitado un tiempo muchísimo mayor que la edad del Universo. Nosotros, los seres vivos, seríamos los muy afortunados, más bien los imposibles, pues la probabilidad matemática de que hubiéramos aparecido se reduciría prácticamente a la nada.
Sin duda, maravilla el hecho de que los seres vivos estén compuestos por elementos no vivos. Los orgánulos, macromoléculas, iones y moléculas pequeñas que constituyen cualquier célula viva aisladamente no están vivos. La vida surge, pues, como una propiedad emergente, sin que esto tenga nada de mágico o místico. No hay que recurrir a ninguna fuerza vital, no hace falta desempolvar la vieja idea del élan vital propuesta por el filósofo Bergson. En los últimos años, frente a la ortodoxia vigente en el pensamiento científico, empiezan a oirse voces heterodoxas que propugnan caminos alternativos en la búsqueda de respuestas a los misterios de la vida. Frente a la idea de que la vida surgió por azar y es, por tanto, altamente improbable, algunos prestigiosos científicos propugnan que la vida tuvo que surgir necesariamente en nuestro Universo. Dos libros publicados en 1995, ambos entre el ensayo científico y la divulgación, ambos escritos por investigadores de primera línea, presentan la idea de la “inevitabilidad” de la vida, aunque lo hacen desde postulados bien distintos. El primero de estos libros es “Vital Dust: Life as a Cosmic Imperative“, escrito por el biólogo Christian de Duve (Premio Nobel de Medicina y Fisiología, compartido en 1974 con Albert Claude y George Palade), quien ya nos obsequiara años atrás con esas dos joyas que son “The Alive Cell” y “Blueprint for a Cell“. Pero el objeto principal de los comentarios que constituyen el presente artículo es el libro “At Home in the Universe“, escrito por el biólogo teórico Stuart Kauffman, una de las más conocidas “cabezas pensantes” del célebre Instituto de Santa Fe. Kauffman lleva cerca de treinta años trabajando en redes booleanas y es (junto con otros colaboradores del Instituto de Santa Fe, como Murray Gell-Mann, Chris Langton o Per Bak) corresponsable del surgimiento de lo que ha venido en denominarse Teoría de la Complejidad.
Entre las teorías sobre el origen de la vida, actualmente la dominante es aquella que considera que las primeras formas de proto-vida estarían constituidas por una maquinaria autoreplicante de RNA. El descubrimiento hace una decena de años por el grupo de Thomas Cech de que existen secuencias de RNA que pueden catalizar reacciones enzimáticas dio un fortísimo soporte a los partidarios del mundo del RNA. Por supuesto que la replicación de las moléculas de RNA requeriría la existencia de una actividad RNA polimerasa. Dado un aporte de nucleótidos libres, una ribozima capaz de funcionar como polimerasa constituiría por sí misma un gen replicante desnudo. Pero tal molécula ¿podría mantenerse frente a la degradación mutacional? ¿y podría evolucionar? La respuesta a ambas preguntas es muy probablemente negativa, ya que sería prácticamente inevitable lo que Leslie Orgel ha denominado una catástrofe causada por errores. Esta objeción es aplicable a otros modelos alternativos basados en la suposición de que la vida surgió simple. Para Kauffman, éste es el mayor error de las posturas ortodoxas en las teorías del origen de la vida. Pocos científicos caen en la cuenta de que la vida existe entre unos determinados límites de complejidad; en concreto, existe una complejidad mínima por debajo de la cual no puede darse el fenómeno vital. El genoma del ser vivo más simple conocido consta de varios cientos de genes. Este umbral inferior para la emergencia de la vida, sostiene Kauffman, no es casual sino que es inherente a la propia naturaleza de la vida. El modelo estándar del mundo del RNA no da cuenta de este hecho, por lo que se haría inevitable construir un modelo alternativo.
El modelo alternativo y heterodoxo que propone Kauffman sugiere que la vida no surgió simple sino compleja y completa. Las raíces del “secreto de la vida” serían más profundas que el hermoso modelo de Watson y Crick y estarían basadas en la Química. El postulado de este modelo alternativo es que la vida surge como una transición de fases natural en sistemas químicos complejos. [En este punto, entre paréntesis, debo mencionar que en el libro de Kauffman echo en falta una mención explícita a los antecedentes de esta teoría. Pareciera que el autor estuviese señalando que la misma es obra exclusiva de él. Desde mi punto de vista, nada más alejado de la verdad. La noción esencial de la vida como transición de fases queda recogida en la Sinergética de Hermann Haken y los modelos dinámicos evolutivos que mencionaremos más adelante encuentran su correlato en el modelo de los hiperciclos y las cuasiespecies del biofísico Manfred Eigen, premio Nobel de Química en 1967].
Desde un punto de vista químico, un ser vivo es un sistema de componentes químicos que tienen la capacidad de catalizar su propia reproducción, esto es, un sistema colectivamente autocatalítico. Basado en su amplia experiencia sobre el funcionamiento de las redes booleanas, Kauffman llega a lo que denomina idea central de esta teoría holista: La emergencia de conjuntos autocatalíticos es casi inevitable, la vida “cristaliza” espontáneamente y lo hace no por acción de ninguna “fuerza” misteriosa sino por imposición de una simple necesidad matemática. Desde este punto de vista, la vida es muchísimo más probable que lo que se había supuesto hasta hoy. De ahí, el título del libro.
Pero, ¿y qué hay de la evolución de los seres vivos? Desde Darwin, la imagen central en la Biología es la de la selección natural escogiendo situaciones útiles entre mutaciones surgidas al azar. Esta imagen domina completamente nuestra actual visión de la vida y lleva a la profunda convicción de que la selección es la única fuente de orden en Biología. Pero la selección no puede ensamblar sistemas complejos; la selección, aunque poderosa, no es todopoderosa. Para Kauffman, se requiere algún motor adicional para explicar la evolución. Ese motor adicional sería el orden espontáneo que surge de forma natural en los conjuntos autocatalíticos que se mueven en el borde del caos. [De nuevo, en este punto pueden citarse claros antecedentes, particularmente la noción de estabilidad estructural surgida en contextos inicialmente desconexos como son la Teoría de las Catástrofes de René Thom, la Termodinámica del No Equilibrio y la Teoría del Caos]. Un tercer factor esencial para entender la evolución sería la existencia de accidentes históricos, el factor azar en forma de lo que Murray Gell-Mann denomina “accidentes congelados” en su delicioso libro “Quark and Jaguar“.
En este nuevo marco conceptual teórico que se está creando, la emergencia de la vida dejará de ser un misterio. La vida misma será entendida como la expresión natural de las tendencias espontáneas hacia el orden en un Universo alejado del equilibrio.
Miguel Ángel Medina Torres es Profesor Titular de Bioquímica.
